【导读】2020年，中国国家食品和药品监督管理局（NMPA）建立了附条件批准（CA）途径，类似于美国食品和药品监督管理局（FDA）的加速批准，适用于在多年试点计划后，尚无有效治疗方法的严重危及生命的疾病。这种快速途径允许根据早期试验数据或替代终点加速批准，开发人员需要在设定的时间范围内提交验证性试验，以确定该药物是获得完全批准，还是被撤回。
2024年11月6日，北京大学人民医院药学部张晓红团队在期刊《Western Pacific》上发表了题为“Progress and challenges of confirmatory trials for cancer drugs granted conditional approval in China”的研究论文。在这项研究中，团队发现3个输入性癌症适应症在中国人群进行桥接试验后转化为完全批准，中位时间为1.85年 （从CA日期到完全批准日期）。这意味着CA政策的实施具有重要意义，可以提前使更多患者受益。
https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(24)00232-3/fulltext
关于癌症药物确证试验
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最近，几项研究报告了替代终点使用的不确定性，以及未能在美国FDA加速批准途径中及时完成的验证性试验，这最终影响了患者的临床获益。这些问题引起了公众的担忧，即在中国实施CA途径期间，可能会出现类似问题。之前的一项研究，报告了CA癌症适应症的替代终点与总生存期（OS）之间的试验水平相关性有限。因此，本研究进一步扩展了2020年至2024年中国获得附条件批准的癌症药物确证试验的进展和挑战，以期支持该计划的政策优化。
研究结果
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在94个CA癌症适应症中，18个（19%）转换为完全批准，63个（67%）处于持续状态，11个（11%）已提交补充申请，1个（1%）被撤回，1个（1%）处于其他状态。在转换为完全批准的CA适应症中，78%包括OS证据或QOL证据，而6个CA适应症的OS数据尚不成熟。此外，9例（50%）CA适应症显示OS或QOL显著改善，其他4例CA适应症符合主要疗效终点的预定标准，但未显示OS（不成熟）或QOL显著改善。与CA适应症相比，在获得完全批准的18种CA适应症中，10种适应证相同，7种适应症处于早期治疗线，1种适应症扩大但未提前适应症。对于终止的3项验证性试验，2项是由于未能达到预先指定的主要疗效终点，1项由申办者终止。对于退出，归因于临床试验期间遇到的后勤挑战。此外，针对5种CA适应症的验证性试验未开始患者招募，自CA日期起的中位时间为2.4年（范围：1.6-3.1）。
大多数CA适应症的验证性试验，在目标时间或预计范围内完成。对于从有条件批准转换为完全批准的18种癌症适应症，中位时间为1.4年（IQR，0.9-1.9）。国内适应症的转换时间短于进口适应症（1.1年 对 1.8年），尽管这种差异没有统计学意义。单变量分析的结果显示，没有因素影响转化为完全批准的时间。据观察，所有这些转换为完全批准的CA适应症，在CA日期之前完成了确证性试验的首次患者入组。
中国癌症适应症附条件批准的监管状况
总结
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1. CA适应症的改善情况：研究发现，一半的有条件批准（CA）适应症显示OS或QOL有所改善，这一比例高于FDA对癌症适应症的加速批准。
2. OS证据的成熟度问题：在转换为完全批准时，某些CA适应症的OS证据还不成熟，这可能会使癌症药物临床益处的解释复杂化。
3. 中美批准时间的比较：在中国，CA适应症到完全批准的转换时间，似乎短于美国从加速批准到完全批准的时间。
4. 验证性试验的启动和完成：在中国，针对34种CA适应症的验证性试验在CA之后招募了第1位患者，这可能意味着需要更长的时间，才能完成验证性试验。
5. 国内外CA适应症的差异：本研究未发现国内和进口CA癌症适应症之间的验证性试验状态和转换为完全批准的时间，存在显著差异。
6. 监管的重要性：应加强对可能延迟完成确证性试验时间的癌症药物的监管，以确保患者避免暴露于没有经证实的临床益处的药物。
7. OS或QOL纳入验证性研究的必要性：将OS或QOL纳入验证性研究，对于减少患者临床益处的不确定性至关重要，因为大多数癌症药物都是根据替代终点批准的。
参考资料：
1.Luo, X. ∙ Du, X. ∙ Huang, L. ∙ et al.
Evidence of pre-approval clinical trial supporting the granted conditional approval for novel cancer drugs in China between 2015 and 2022
eclinicalMedicine. 2023; 63, 102177
2.Liu, I.T.T. ∙ Kesselheim, A.S. ∙ Cliff, E.R.S.
Clinical benefit and regulatory outcomes of cancer drugs receiving accelerated approval
JAMA. 2024; 331:1471-1479
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