这类肝癌细胞为何能免疫逃逸？《细胞》子刊研究揭开其中的秘密

▎药明康德内容团队编辑 

在肿瘤的各类细胞类型中，肿瘤起始细胞是一类独特的细胞群，它们不仅具有增强的干性和自我恢复能力，还具有很强的致癌潜力，可以驱动肿瘤发生、维持和复发。同时肿瘤起始细胞具有高度可塑性，可以从没有此类特性的肿瘤细胞转化而来。

过往研究表明，肿瘤起始细胞具备逃避免疫监视的能力，比如降低具有细胞毒性的免疫细胞活性，另外还能构建免疫抑制的环境。因此，充分了解肿瘤起始细胞也将为癌症治疗带来新的方向。

图片来源：123RF

目前已知的是，一些细胞表面蛋白可以用于识别肝癌中的肿瘤起始细胞，包括CD24、CD44、CD90、CD133和EPCAM等分子。然而，这些潜在分子仍然过多，科学家需要进一步鉴别这些分子在肝癌发展的作用，以及哪些分子在肝癌诊疗中重要性更为突出。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新、王存团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队等在Cancer Cell上发表论文，研究者通过类器官与单细胞多组学技术，包括单细胞转录组和表面蛋白测序技术（CITE-seq技术）在内，全面分析了肿瘤起始细胞的标志物。

根据研究发现，CD49f高表达肝癌细胞能够招募中性粒细胞，帮助形成独特的免疫抑制微环境。而随后，中性粒细胞能分泌CCL4进一步维持肿瘤起始细胞特性，并赋予这些细胞“免疫特权”，肿瘤起始细胞可以通过表达CD155逃避CD8+ T细胞的攻击。作者发现，通过联合靶向PD-1与CD155，可以有效清除CD49f 高表达肝癌的肿瘤起始细胞，该治疗策略能有效破坏免疫抑制环境，因此可以提升免疫疗法的效果。

新研究中，研究者对来自肝脏类器官（LICOB）生物库的肝癌类器官样本进行了CITE-seq测序，包括对14个经典肿瘤起始细胞标志物分子，以及5个免疫抑制相关的表面标志物分子进行了全面分析研究。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

结果提示，不同标志物分子在样本间的表达具有显著的异质性，并且它们标示肿瘤起始细胞的能力也存在显著差异。而在这些标志物分子中，CD49f展现了最低的表达异质性和功能异质性，这代表着它能高效地对肿瘤起始细胞进行标示。过去研究已知CD49f由ITGA6基因编码，是一种细胞表面整合素蛋白，已被证明与细胞干性相关，但它在肝癌的肿瘤起始细胞中的作用仍不清楚。

随后，作者探索了CD49f高表达肿瘤细胞的生物学功能，他们发现这些细胞分泌了大量招募髓系细胞的相关因子。进一步分析显示，CD49f高表达肝癌细胞与中性粒细胞之间存在密切的相互作用，前者通过SOX9驱动的CXCL2分泌过程来招募中性粒细胞，而中性粒细胞则通过CCL4-STAT3分子轴来维持并促进肿瘤起始细胞特性。CCL4-STAT3轴的激活还会增强肿瘤CD155编码基因的表达。

此外，CD49f在细胞膜上与CD155发生相互作用，进一步在蛋白水平对CD155进行稳定。在这两种机制共同作用下，CD49f高表达的肝癌细胞通过高表达CD155获得“免疫特权”，从而逃避CD8+ T细胞介导的免疫攻击。有趣的是，这种“免疫特权”也成为这类细胞的“免疫弱点”，当同时靶向PD-1和CD155进行治疗时，研究者不仅能够清除这些肿瘤起始细胞，还能减少肿瘤微环境中免疫抑制性中性粒细胞的浸润，这也有望带来全新的肝癌治疗策略。

上海市肿瘤研究所王存研究员、复旦大学附属中山医院高强教授、上海市肿瘤研究所覃文新研究员、上海交通大学医学院郑铨博士、德国癌症研究中心孙崇教授为本文通讯作者。本文的第一作者为杨晨博士、耿海刚博士、杨旭鹏博士、纪姝伊副研究员、刘志承博士和冯浩博士。荷兰癌症研究所René Bernards院士、上海交通大学医学院金光植研究员、海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）袁声贤主任医师和华中科技大学同济医学院附属同济医院冷超教授为本研究提供了重要支持。

参考资料：

[1] Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell (2024). DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.008