北京协和医院张力教授团队发表文章：赛沃替尼vs克唑替尼用于治疗MET阳性非小细胞肺癌，疗效及安全性差异？

作者：缪康、张晓彤、王汉萍、斯晓燕*、张力*

研究背景：

MET基因编码的c-MET蛋白能够调控细胞的增殖、迁移和侵袭，是非小细胞肺癌的重要驱动基因之一。目前，多项前瞻性临床研究为MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效和安全性提供了客观的评估，但却缺乏不同药物之间的横向直接对比。

研究方法和目的：

本研究为一项单中心的回顾性临床研究。我们收集并分析了来自北京协和医院肺癌中心34例接受MET TKI治疗的NSCLC患者的数据，探索了克唑替尼和赛沃替尼对于METex14跳突和MET扩增患者的疗效及安全性差异。

研究结果：

MET TKI对于METex14 跳突（中位PFS=10.7个月）的治疗效果要显著优于MET扩增（中位PFS=4.1个月）。在METex14 跳突亚组中，赛沃替尼（中位PFS=10.1个月）表现出了略优于克唑替尼（中位PFS=7.2个月）的治疗效果，但无统计学差异（p=0.95）。在MET扩增亚组中，赛沃替尼（中位PFS=7.1个月）表现出了显著优于克唑替尼（中位PFS=1.4个月）的生存获益（p＜0.05）。MET TKI最常见的不良反应为外周水肿（41.2%）、胃肠道反应（23.5%）以及肝损伤（14.7%），赛沃替尼组水肿发生率要高于克唑替尼组。

图1 所有患者肿瘤大小的变化情况

图2 无进展生存期曲线(A) MET扩增与METex14跳突；(B) 克唑替尼对比赛沃替尼

图3 亚组分析 (A) METex14 跳突亚组；(B) MET 扩增亚组

研究结论：

对于METex14 跳突的NSCLC患者，赛沃替尼和克唑替尼均表现出了不错的临床疗效。克唑替尼可作为经济负担较高的患者的备用选择。在MET扩增的患者中，赛沃替尼则表现出了显著优于克唑替尼的疗效。

讨论：

随着越来越多种类的MET TKI的获批上市，为患者选择最适合的药物成为了临床医生的迫切需求。目前，FDA批准的MET TKI包括克唑替尼、赛沃替尼、卡马替尼、Tepotinib等。从临床可及性出发，中国大陆上市的MET TKI仅包括克唑替尼和赛沃替尼。因此，我们的研究横向对比了克唑替尼与赛沃替尼在METex14 跳突和MET扩增患者中的疗效差异。

PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 跳突的NSCLC患者疗效的试验。在纳入的65例患者中，ORR为32%，DCR为77.0%，中位PFS为7.3个月。然而在随后的扩大样本量的II期临床研究中，结果却并不理想，中位PFS仅3.6个月。考虑到1a型MET TKI的低特异性，随之诞生了高度选择性的Ib型MET TKI。赛沃替尼是在中国上市的首款Ib型MET TKI，其获批上市的II期临床研究在METex14 跳突的NSCLC患者中展现出了49.2%的ORR、93.4%的DCR以及6.8个月的PFS，显著优于克唑替尼的II期临床研究疗效数据。在我们的研究中，克唑替尼为METex14 跳突的患者带来了7.2个月的PFS，赛沃替尼为患者带来了10.1个月的PFS，但二者的生存曲线没有表现出显著的统计学差异。因此，我们认为，对于经济条件一般的METex14 跳突患者而言，克唑替尼仍是一个优秀的备选药物。

对比于METex14 跳突的强烈肿瘤驱动性，MET扩增表现出的致癌驱动性则要弱一些，且与其基因拷贝数密切相关。从理论上而言，Ib型的MET TKI对于MET的抑制作用强于Ia型的MET TKI。在我们的MET扩增患者队列中，同样是联合EGFR TKI，赛沃替尼在MET扩增的患者中表现出了显著优越的PFS获益趋势（p=0.05）。赛沃替尼组的ORR为33.3%，中位PFS为7.1个月，与TATTON PartB1队列相似。而克唑替尼组的ORR为27.3%，中位PFS仅为1.4个月，54.5%的患者在首次评效时便出现了疾病进展。

安全性方面，赛沃替尼组的不良反应发生率要略高于克唑替尼，尤其是外周水肿的发生率显著增高（60.0% vs 26.3%）。MET抑制剂引起的水肿的病因尚不清楚，但可能是由于外周血管内皮中HGF介导的信号通路的抑制。在生理条件下，HGF有助于防止VEGF介导的血管内皮通透性增高。MET抑制剂能够作用于HGF/MET信号通路，破坏这种平衡，导致液体渗漏增加。

本文完

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