赵彬教授：《静脉铁剂相关低磷血症的研究进展》解读——关注低磷血症，守护铁剂补血安全防线

自上世纪40年代起，静脉铁剂一直在临床中用于治疗铁缺乏（ID）和缺铁性贫血（IDA），适用于不能接受口服铁剂或口服铁剂不耐受或需要快速补铁的患者。近年来，随着静脉铁剂在临床中的应用不断增多，出现了输注静脉铁剂后发生低磷血症的大量病例报告。随着更多静脉铁剂相关低磷血症临床研究结果的发表，多国药监部门对输注某静脉铁剂导致低磷血症的不良反应进行了相关警示。

近日，临床药物治疗杂志刊登了一篇名为《静脉铁剂相关低磷血症的研究进展》的综述，该文对不同静脉铁剂进行了对比，详细阐述了静脉铁剂相关低磷血症的机制及临床研究进展，对文献提及静脉铁剂相关低磷血症的治疗进行汇总，并提供了相关的管理建议，以提高临床医师对静脉铁剂相关低磷血症的认识，保障患者的用药安全。值此之际，医脉通特邀该文通讯作者中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院赵彬教授对该综述的重点内容进行深度解读，以飨读者。

低磷血症是指血清无机磷浓度<0.8mmol/L（2.5mg/dL），可出现全身无力、疲劳、骨和肌肉疼痛等症状，部分患者可能出现骨软化伴骨折。

前瞻性研究发现，羧基麦芽糖铁诱导的整个生化级联反应概括为6H综合征，即高成纤维细胞生长因子23（high FGF-23）、高磷尿（hyperphosphaturia）、低血磷（hypophosphatemia）、维生素D缺乏（hypovitaminosis D）、低血钙（hypocalcemia）及继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism）。目前，美国及英国的药品监管部门均收到临床应用羧基麦芽糖铁引起低磷血症的个案报告并对其发布了警示，中国获批的羧基麦芽糖铁药品说明书指出其有症状性低磷血症导致骨软化症和骨折的病例报告，多见于无肾功能不全病史且接受多次注射的患者。

对于使用静脉铁剂治疗的患者，当出现低磷血症时，可通过检测尿磷排泄分数（FEPi）、最大肾小管磷重吸收率与肾小球滤过率比值确定是否因静脉铁剂致肾磷酸盐排泄增多。骨痛患者可进行X线片、MRI及骨闪烁扫描等成像检查，其中^99m锝-亚甲基二磷酸盐全身骨显像最敏感，粗大骨小梁结构、次级骨小梁丢失及Looser区提示骨软化症。

静脉铁剂相关低磷血症的发生机制尚未明确，目前普遍认为可能与成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）关联性最大。FGF-23是一种骨源性激素，静脉铁剂能一定程度抑制FGF-23转录，部分静脉铁剂可通过抑制FGF-23裂解，从而增加完整的FGF-23（iFGF-23）的水平。一项随机、双盲、对照试验发现，静脉注射羧基麦芽糖铁后患者血清C端FGF-23快速降低，但血清iFGF-23浓度却升高，故该研究推测羧基麦芽糖铁具有破坏FGF-23合成与切割之间平衡的能力，最终导致肾脏对磷酸盐的排泄增多，肠道对磷酸盐的吸收减少，引发低磷血症。

此外，有研究表明，静脉铁剂被巨噬细胞内吞后，其分子结构中的碳水化合物可能运输至溶酶体并被未知的酶降解，不同配体类型的碳水化合物可对FGF-23产生不同程度的效应，但具体机制尚需进一步探索。

目前，临床常用的静脉铁剂包括蔗糖铁、低分子右旋糖酐铁、羧基麦芽糖铁、多聚糖超顺磁氧化铁（我国未上市）及异麦芽糖酐铁。不同静脉铁剂引起低磷血症的发生率存在差异。据报道，蔗糖铁、低分子右旋糖酐铁、羧基麦芽糖铁、多聚糖超顺磁氧化铁及异麦芽糖酐铁的低磷血症发生率分别为0.8%~22.0%、0.0%、45.0%~75.0%、0.9%及4.0%。

多项研究表明，羧基麦芽糖铁相关低磷血症的发生率高于其他静脉铁剂。例如，在两项静脉铁剂应用于IDA患者的头对头随机对照研究（n=245）中，治疗后第35天时，异麦芽糖酐铁相关低磷血症发生率显著低于羧基麦芽糖铁【研究A（n=123）：7.9% vs 75.0%，P<0.001；研究B（n=122）：8.1% vs 73.7%，P<0.001】。异麦芽糖酐铁组无严重低磷血症，而羧基麦芽糖铁组11.3%的患者发生过严重低磷血症；一项随机双盲临床研究（n=97）亦发现，按照欧洲克罗恩和结肠炎组织制定的相关指南推荐剂量给药，羧基麦芽糖铁组低磷血症发生率显著高于异麦芽糖酐铁组（51.0% vs 8.3%，P<0.0001）。另一项荟萃分析对8项静脉铁剂相关低磷血症的随机对照试验（n=5989）进行分析，结果发现与其他4种静脉铁剂相比，羧基麦芽糖铁给药与低磷血症发生率升高存在相关性，其他治疗方案间比较差异无统计学意义。

某些疾病存在低磷血症危险因素，如复发性/持续性出血、吸收不良、肾功能异常等，静脉铁剂相关低磷血症在存在上述危险因素的疾病中发生率较高，如炎症性肠病、异常子宫出血等。一项纳入41项有关羧基麦芽糖铁（n=7931）的系统综述发现，非透析依赖性慢性肾脏病患者低磷血症发生率为12.8%，妇科贫血为30.1%，消化道疾病为51.0%，神经系统疾病为55.6%，其他为40.6%。

多项系统评价及临床试验显示，羧基麦芽糖铁相关低磷血症更常见和严重，且持续时间更长，而异麦芽糖酐铁、蔗糖铁、低分子右旋糖酐铁和多聚糖超顺磁氧化铁之间则无显著差异。

持续时间方面，在对PHOSPHARE研究的二次分析中发现，40.0%（46/115）接受羧基麦芽糖铁治疗的患者自基线起第35天出现了持续性低磷血症，而异麦芽糖酐铁组患者均未发生；在其他临床研究中，部分羧基麦芽糖铁组患者的低磷血症甚至在首次输注后70天仍不能缓解。

严重程度方面，在一项随机双盲临床试验中，与多聚糖超顺磁氧化铁组相比，羧基麦芽糖铁组患者在第8天时血磷水平显著下降；在输注结束2周后，羧基麦芽糖铁组患者平均血磷水平较基线血磷水平下降了40%。此外，一项病例报告显示，一例患者在静脉输注1000mg羧基麦芽糖铁2周后出现严重低磷血症，导致住院时间延长，且静脉补磷超过5次。

预后方面，羧基麦芽糖铁相关低磷血症常导致骨骼疾病，如骨折风险、低磷性佝偻病/骨软化症等。一项纳入30例静脉铁剂相关病例报告的系统评价发现，其中28例存在骨折或肌肉疼痛，且多数患者的症状继发于羧基麦芽糖铁输注。不同静脉铁剂造成骨折及骨软化症的风险不同，一项对比异麦芽糖酐铁与羧基麦芽糖铁长期不良事件的研究发现，羧基麦芽糖铁组骨折、骨软化症和肾结石放射学征象复合结局发生率显著高于异麦芽糖酐铁组。

静脉铁剂相关低磷血症临床易漏诊，症状易与贫血混淆。因此，在静脉铁剂使用过程中要密切关注患者生化指标变化。中国获批的羧基麦芽糖铁药品说明书提示，在治疗过程中，如患者出现疲劳加重、肌痛或骨痛，需及时就医。专家建议，需要重复剂量给药的患者应避免使用羧基麦芽糖铁，对于明确需要重复输注羧基麦芽糖铁的患者，在第2次输注羧基麦芽糖铁1周前应检测血磷，若血磷≤0.64mmol/L，应暂停第2次输注，并持续监测至病情改善。

静脉铁剂相关低磷血症严重不良事件发生率较低，大多数低磷血症患者无症状，除外纠正基础病因无须额外治疗。排查患者是否存在低磷血症相关危险因素是最佳预防手段。

当患者出现低磷血症相关症状或存在慢性磷酸盐耗竭风险时，需及时停药，并补充磷酸盐。首选口服给药，可选择磷酸钠、磷酸钾或复合制剂；当患者血磷<0.32mmol/L时，应静脉补充甘油磷酸钠或复合磷酸氢钾等，直至血磷>0.48mmol/L时再转为口服补磷。目前尚无获批用于静脉铁剂相关低磷血症的药品，布罗索尤单抗和西那卡塞等药物对其治疗效果尚有待研究。

静脉铁剂相关低磷血症已成为临床不容忽视的问题。深入了解并关注不同静脉铁剂相关低磷血症在发生率、持续时间、严重程度以及预后等方面的显著差异，对于临床合理应用静脉铁剂至关重要。同时，临床医生应熟知预防和治疗该疾病的相关知识，在用药过程中密切监测相关指标，提前排查患者是否存在低磷血症相关危险因素，需要重复剂量给药的患者应避免使用羧基麦芽糖铁。对于出现低磷血症相关症状或存在慢性磷酸盐耗竭风险的患者，需及时停药并补充磷酸盐。通过这些措施，最大程度地保障使用静脉铁剂患者的用药安全，减少不良反应对患者健康的影响。

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