首都医科大学附属北京地坛医院王雅杰教授团队：揭示新冠病毒与人体保护性免疫之间的协同进化关系

2024年10月，由首都医科大学附属北京地坛医院王雅杰教授团队牵头，联合国家蛋白质科学中心（北京）于晓波教授团队，在感染领域知名期刊，中科院大类医学1区Top杂志Journalof Infection（Q1区，IF：14.3）发表了题为：“Synergisticevolution: The dynamic adaptation of SARS-CoV-2 and human protectiveimmunity in the realworld”的研究性文章。

该研究利用基于磁珠的高通量蛋白质组学技术，通过对2020至2023年间感染不同新冠病毒变异株的患者血清样本进行分析，揭示了自然感染和疫苗接种引起的体液免疫特征，并阐明了在混合免疫压力下SARS-CoV-2的血清学分型，为深入理解群体免疫和病毒适应性进化提供了重要依据。

该研究共纳入1034名参与者，包括890名SARS-CoV-2感染者。在这些感染者中，女性405名，男性485名，中位年龄42.50岁。为了作为对照组并减少背景噪音的影响，另外收集了144份在COVID-19大流行之前采集的血液样本。研究根据SARS-CoV-2变异株的流行和个体感染时间，将参与者分为13个感染队列，包括11个初次感染队列和2个再感染队列。这些队列覆盖了COVID-19大流行的三个主要阶段：疫苗接种前期（2020年1月至12月）、疫苗接种推广期（2021年1月至2021年12月）和疫苗接种后期（2022年1月至2023年9月）（图1A）。

进行样本检测前，作者评估所建立的蛋白质组学技术的可重复性、特异性和灵敏度。实验组内和组间的差异分别为0.19%和0.89%（图1C）。ROC曲线展示检测技术平台在区分感染个体和未感染个体方面的卓越性能（AUC=0.8169）（图1D），并且对于特定变异株的感染也具有良好的区分能力（所有AUC值均大于0.8）（图1E）。

图1. 2020至2023年间感染个体血清样本中针对SARS-CoV-2的NAbs的定量分析

作者利用所有个体的NAbs数据绘制了累积分布的函数图，以描述NAbs在感染人群中的分布情况。如图2A所示，在感染的不同时期，作者观察到了保护性免疫的显著变化趋势。

总体来说，pre-Omicron时期的队列产生的NAb主要针对的是pre-Omicron毒株。随着时间的推移，NAbs的血清流行率逐渐转变为对Omicron毒株的特异性反应。相比之下，XBB时期的队列显示出主要针对XBB谱系毒株的NAbs反应（图2B）。

因此，在自然感染/疫苗接种诱导的免疫压力下，人类的免疫系统经历了显著的重构。这种重构导致了对Omicron谱系毒株的易感性降低，同时增强了对XBB谱系毒株的NAbs反应。基于这些发现，作者提出一个观点：人类的保护性免疫与SARS-CoV-2变异株共同进化，这种进化也经历三个不同的阶段：pre-Omicron时代、Omicron至 XBB过渡时代，以及XBB时代。

图2.COVID-19患者中NAb的概率分布

作者根据SARS-CoV-2变异株S蛋白的抗原性，对病毒进行了血清型分类，区分出pre-Omicron型、Omicron型和XBB型3种血清型（图3A-3C）。血清型I涵盖了本研究所包含的所有pre-Omicron毒株。Omciron及其亚谱系则根据其进化阶段，分别被归类为血清型II和血清型III。随着XBB时代的来临，XBB谱系毒株显著地聚类成一个单独的分支，这标志着一个与其它Omicron变异株截然不同的人类保护性免疫新阶段（图3C）。

基于这一血清型分类，作者进一步将真实世界的感染情况分为三个不同的组别（图3D）。通常来说，由pre-Omicron变异株感染产生的NAbs具有相对有限的中和范围，它们仅针对pre-Omicron变异毒株，而对Omicron谱系毒株的中和效果不佳。相比之下，第二组感染主要针对pre-XBB变异毒株。第三组则在中和XBB谱系毒株方面表现出更高的专门化，同时仍保持对pre-XBB变异株的交叉中和能力。

图3.SARS-CoV-2变异株的免疫学分类

未接种疫苗的个体在感染XBB谱系毒株后，表现出对XBB的特异性中和反应，而对原始变异株的NAb反应相对较弱（图4A）。相比之下，突破性感染特别是三针疫苗接种后XBB和EG.5的突破性感染，能够显著增强NAb的交叉中和活性，引发出更强大和更广泛的免疫反应（图4B）。在XBB和EG.5突破性感染队列中，与仅接受两针疫苗的个体相比，接受三针疫苗的个体对XBB谱系毒株展现出更高比例的高NAb活性（中和效率>50%）。

此外，作者还评估了首次感染BA.5.2/BF.7毒株后再次感染XBB谱系的个体（图4C）。与既往研究结果一致，无论疫苗接种如何，重复感染Omicron系列毒株产生的NAbs对Omicron变异株的中和水平高于单一感染所产生的中和活性。XBB或EG.5再感染导致对高度免疫逃逸的XBB，XBB.1.5，XBB.1.9.1和EG.5.1变异株的中和作用大约增加了2倍。这表明，再次感染不同血清型的变异株可能扩大NAb反应的范围，并诱导出比单一Omicron感染所诱导的更为强大的体液免疫。

图4.COVID-19突破性感染或再感染患者的NAb反应

COVID-19患者在SARS-CoV-2感染后表现出不同的疾病严重程度。目前的证据表明，宿主免疫反应的失调可能在COVID-19的发病和进展中发挥作用。升高的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、细胞因子IL-6和C反应蛋白（CRP）水平有助于识别严重的COVID-19病例。作者观察到疾病严重程度与NAb反应呈正相关。重症症状患者产生了最强大的NAb反应，而轻症患者表现出较低的NAb丰度（图5A）。

值得注意的是，严重疾病与随后体液免疫反应的幅度和广度增加有关。接下来，作者评估这些免疫学指标在区分非重症和重症COVID-19病例中的诊断价值（图5B）。在评估COVID-19严重程度时，NAbs的AUC值虽然在其他临床指标中并不是最高的（AUC为0.725，相比之下NLR、CRP和IL-6分别为0.792、0.767和0.648）。但使用逻辑回归分析结合这四个风险因素的联合诊断模型得出的AUC为0.856。

这些结果表明，NAb作为COVID-19严重度的可靠生物标志物，可以有效地与NLR以及血清中CRP和IL-6水平结合，以增强疾病急性期的诊断评估。

图5.COVID-19患者疾病严重程度与NAb反应的相关性

总之，本文利用一种高通量蛋白质组学技术，构建了真实世界中SARS-CoV-2感染人群保护性免疫景观，并研究从大流行开始至2023年期间感染人群对各种SARS-CoV-2变异株的交叉中和反应据我们了解，这是从疫情开始至目前为止最广泛的针对体液免疫进展的研究。

王雅杰 教授

首都医科大学北京地坛医院检验科主任。主任医师、教授（首医、北大医学部）、博士研究生导师、美国波士顿大学访问学者。第一作者或通讯作者文章157篇，其中SCI文章39篇（IF：219.985），第1发明人授权专利24项，软件著作权7项，参编论著24部。获省级奖励5项，获2021年北京市科技奖二等奖。获第13届北京发明创新大赛铜奖，第17届北京发明创新大赛第7届创新人物巾帼英雄奖。作为首席科学家主持国家重点研发计划战略性国际科技创新合作重点专项，主持国家重点研发计划、国自然、首发重点专项、北京市自然、北京市科委、出国留学人员择优资助项目等三十余项课题。入选国之名医、北京市卫生健康委员会高层次公共卫生技术人才培养计划学科带头人、登峰计划、北京市科技新星、第九届北京优秀医师、第四届白求恩式好医生、第二届白求恩式检验人、北京市215工程和首届北京医学会优秀中青年医师等。