新冠mRNA疫苗的成功凸显了基于mRNA的疗法在医疗保健领域的革命性潜力。除了用作疫苗，mRNA制剂也将对基因编辑、蛋白质替代疗法以及应对包括遗传性疾病和癌症在内的多种健康挑战的个性化治疗产生重大影响。
然而，由于mRNA对酶降解的敏感性和有限的细胞膜通透性，实现有效的mRNA递送一直是一项挑战，因此需要精确设计的载体来解决这些递送挑战。目前用于mRNA递送的载体设计是基于高负电荷mRNA和纳米材料阳离子成分之间的静电相互作用，这些纳米材料可以在制备的纳米颗粒（NP）中容纳高mRNA载荷，同时也有助于膜穿透和内体逃逸。
然而，研究表明，这些纳米颗粒的阳离子成分可能引发急性中性粒细胞浸润和启动级联炎症反应，从而引发安全性问题。此外，在静脉注射时，纳米颗粒主要定位于肝和脾脏，一旦定位于这些器官，阳离子纳米颗粒可表现出增强的巨噬细胞和单核细胞摄取，参与纳米颗粒的清除。
因此，开发不含阳离子成分的mRNA递送平台，有可能减少其被过早清除，促进向肝脏和脾脏以外更广泛的器官靶向，并提高mRNA递送的安全性。
2024年11月8日，墨尔本大学Frank Caruso实验室（顾宇昂、Jingyu Chen）在 Nature Communications 期刊发表了题为：mRNA delivery enabled by metal–organic nanoparticles 的研究论文。
该研究开发了基于金属有机纳米颗粒的mRNA递送平台，使mRNA递送具有可调节的器官趋向性。
mRNA疗法有望彻底改变疾病的预防和治疗模式，这激发了安全有效的mRNA递送平台的开发。然而，目前的mRNA递送平台面临一些挑战，包括非疫苗应用时的器官趋向性有限，以及阳离子纳米颗粒成分引起的炎症等副作用。
多酚是一类天然含量丰富的分子，其特征是具有多个羟基的芳香碳结构。这种独特的结构使多酚具有多种相互作用力和对不同分子的高亲和力。此外，在生理条件下，多酚与金属离子的配位能够形成稳定的、带负电荷的金属-有机杂化，称为金属-酚网络（MPN）。
在这项研究中，研究团队设计了一种用于mRNA递送的非阳离子多功能纳米平台——mRNA-MPN NP，使mRNA递送具有可调节的器官趋向性。
1、多酚的多齿状特性允许mRNA的稳健掺入；
2、金属-酚配位为纳米颗粒提供了丰富的组成成分选择和化学多样性；
3、一种可以增加局部前体（mRNA和多酚）浓度并在环境条件下驱动纳米颗粒形成的催化剂。
在该递送系统中，mRNA被封装到由金属离子稳定的聚（乙二醇）-多酚网络，其在不同细胞系中显示出优于商业转染剂Lipofectamine的mRNA转染效率。静脉注射后，这些纳米颗粒（NP）可将mRNA递送到多个小鼠器官，包括大脑、肝脏、肾脏、肺、心脏和脾脏。此外，递送的mRNA可以有效表达蛋白质和进行基因编辑。蛋白质表达水平与标准的含有阳离子脂质的LNP水平相当。
该研究还显示，mRNA-MPN NP在器官中积累和表达蛋白的同时，金属离子的蓄积、组织炎症或细胞因子释放可忽略不计。
值得注意的是，可以简单地通过改变纳米颗粒模块的组成和比例来调节蛋白质表达的器官趋向性。
总的来说，该研究开发了一种基于金属有机纳米颗粒的mRNA递送平台，为mRNA递送提供了一种有前景的新选择，也为未来基于纳米颗粒的疗法开辟了新道路。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53969-w