编者按
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及其严重类型代谢相关脂肪性肝炎（MASH）在全球范围内呈现出逐年攀升的发病趋势，已成为威胁人类肝脏健康的重大挑战。在2024年中国国际进口博览会医疗器械及医药保健板块，MASH及其相关纤维化的新药研发动态引起了广泛关注。为此，我们特别邀请了中国医药生物技术协会慢病分会主任委员、上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授进行了深入访谈。
范建高教授强调，肝脏健康在心-肾-代谢（CRM）疾病管理中占据重要地位[1]，MASH为MAFLD疾病进展的一种严重临床病理类型，可进一步发展为代谢相关脂肪性肝纤维化和肝硬化，其潜在危害不容小觑[2]。然而，当前在MASH的筛查、诊疗方面仍存在诸多难题。我们应高度重视MASH及其相关肝纤维化的筛查与评估工作，确保能够做到早发现、早诊断、早治疗。范教授表示，近年来MASH治疗新药研发的突破进展为患者带来了新的希望，通过持续的科学研究与技术创新，相信MASH的治疗前景将会更加光明。
新时期下，肝脏健康对心-肾-代谢（CRM）疾病的重要影响
肝脏作为人体的核心代谢器官，与心脏、肾脏等器官及全身代谢存在着复杂的相互作用关系。肝脏负责调节血糖、血脂、蛋白质等多种代谢过程及解毒功能，一旦其功能受损，就可能引发一系列的代谢紊乱，以及有毒物质在体内的蓄积，进而增加心血管疾病和慢性肾脏疾病的风险。反过来，心血管疾病和肾脏疾病也可能通过影响血液循环和代谢废物的排泄，对肝脏造成进一步的损害。
2020年，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正式更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），新的名称无疑也更准确地反映这种疾病与代谢紊乱之间的联系。在代谢相关疾病当中，MASH与肥胖和2型糖尿病之间存在紧密的关联。肥胖是MASH发生和发展的重要风险因素，它导致体内脂肪过度积累。在肥胖状态下，脂肪分解过度激活，增加循环中游离脂肪酸水平，这些脂肪酸被肝脏摄取并转化为甘油三酯，导致脂肪肝的形成。随着脂肪肝的进展，可能引发炎症、损伤和纤维化，最终形成MASH。胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征，不仅影响血糖调节，还影响脂肪代谢，促进肝脏脂肪沉积和MASH的发展。
综上所述，维护肝脏健康对于预防和管理CRM疾病具有至关重要的价值。健康的肝脏能够有效调节人体代谢，降低心血管疾病和肾脏疾病的发生率。通过改善生活方式，如合理饮食、适量运动、戒烟限酒等，以及定期进行体检，及时发现并治疗肝脏疾病，可以有效地降低CRM疾病的发生风险，提高生活质量。
MASH——影响全球的“健康杀手”
MASH是MAFLD一种更为严重的临床类型，20%~30%的MAFLD患者会发展为MASH[3,4]。MASH的特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤。如不及时治疗，约20%的MASH可能进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌；除了肝脏疾病本身，MASH患者还可能面临诸多肝外并发症的风险[5]。
近年来，MASH已成为全球健康领域的一个重大挑战。据估计，全球有5%的成年人受此疾病影响，这一数字在肥胖、糖尿病患者等高风险群体中更高[6]。随着全球肥胖和糖尿病患者数量的激增，MASH的患病率和发病率不断攀高。预计至2030年，中国将成为MAFLD/MASH患者最多的国家；届时，我国MAFLD患病人数将达3.1458亿例，患病率22.2%；MASH患病人数将达0.48亿例，患病率3.4%[6]。未来，随着人口老龄化和代谢性疾病的进一步流行，MASH将给我国的公共卫生系统带来愈来愈大的挑战。
中国MASH诊疗现状及痛难点
当前，我国MASH的诊疗现状主要包括以下几个方面：首先，由于MASH与多种代谢性疾病紧密相关，临床上MASH患者的首诊科室的分布呈现出多元化的特点，患者的首诊可发生在内分泌科、心血管内科、感染科、消化科、中医科、全科等多个科室。这在一定程度上反映了当前MASH诊疗路径中的多学科依赖性，以及对转诊模式规范化指导的迫切需求。
其次，在MASH的诊断方面，肝活检作为传统诊断的“金”标准，在确认疾病病理类型、评估病情严重程度等方面具有重要作用。然而，由于肝活检是一种有创检查，患者接受度不高，同时受医疗资源分配和操作技术等诸多因素的影响，肝活检在我国的临床应用比例相对较低。
第三，为了弥补肝活检的诸多局限，非侵入性检查（NITs）在MASH的全程管理中的价值愈发突显。NITs具有无创、简便、易行等优点，不仅能反映肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化程度，还可以预测主要不良肝脏结局。因此，越来越多的NITs被应用于MASH临床管理的各阶段，以帮助临床医生识别高危患者并进行风险分层。随着技术的进步及研究的深入，将会有更多经验证的无创、精确、简便的NITs得以广泛应用，从而提升MASH及其相关肝纤维化和肝硬化的诊疗水平。
第四，优化多学科诊疗（MDT）是提升MASH诊疗水平的重要途径，多病共存且治疗应答不佳的MASH患者是多科室协作的重点关注人群。目前在中国临床实践中，多学科联合门诊仍处于部分综合性医院的初步建立和探索阶段，有关MASH多学科协作的规范化指导也待进一步细化和完善。
我国在MASH的临床诊治过程中还面临着以下挑战：1）对MASH疾病负担、严重危害及诊疗的认知普遍相对不足，不仅包括公众，也包括相关学科的医生；2）MASH患者的生活方式干预和尽早诊疗难度较大，由于症状不明显，患者的诊疗易被延误，并且治疗的依从性较差；3）目前MASH的针对性治疗药物极少，疗效好且安全的药物更为匮乏，对更多、更优的MASH针对性药物尽早获批上市以服务于广大MASH患者的临床需求巨大。
指南引领：中国最新MAFLD防治指南及临床指导意义
我国在2024年5月更新了《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南》[2]。新版指南将“非酒精性脂肪性肝病”更名为“代谢相关脂肪性肝病”，并明确提出，代谢异常是主要致病原因，代谢异常人群是代谢相关脂肪性肝病的高发人群。
新版指南除了继续保留酒精性肝病外，将脂肪性肝病分为代谢性相关脂肪性肝病、继发性脂肪性肝病、混合型脂肪性肝病与隐源性脂肪性肝病5个亚型，并且进一步细化了MAFLD的临床表型，新增了“代谢相关脂肪性肝纤维化/代谢相关肝纤维化”，这一临床分型在国内2018年版指南和国际相关指南中均未提及。鉴于目前临床不同程度的MASH相关肝纤维化人群的快速增加，新版指南尤其重视肝纤维化的筛查和评估，首次提出用肝纤维化4项（FIB-4）作为所有MAFLD患者及其高风险人群进展性肝纤维化的一级评估工具，极大地增加了我国基层医院进行初筛的可及性，以利于提高进展性肝纤维化的检出率；对于进展性肝纤维化中-高危人群，指南建议进一步采用肝硬度测量（LSM）进行二级评估或转诊至专科医生进行三级评估。
新版指南强调综合评估患者的代谢状态、肝功能生化指标和肝脏影像学表现，以制定个性化的治疗方案。在治疗上，指南除聚焦肝脏疾病外，包含了更多的对代谢综合征组分的干预，例如高血压、2型糖尿病、高血脂等代谢心血管危险因素的药物治疗。此外，新指南还加强了对患者生活方式的管理和定期随访，以提高治疗效果和降低并发症的发生率。
新指南的临床指导意义在于，它为临床医生提供了更加科学、规范的诊疗依据。通过遵循新指南的建议，我们可以更有效地诊断和治疗MASH患者，提高诊疗效果，降低医疗成本，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
MASH及其相关纤维化的新药研发进展与未来希望
近年来，随着人们对MASH发病机制的不断深入了解，MASH及其相关纤维化的新药研发领域方兴未艾，为MASH患者的治疗带来了新希望。根据不同作用靶点，MASH及其相关纤维化的新药研发包括甲状腺素受体（THR）β激动剂、以胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）为基础的单靶点/多靶点药物、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 激动剂、成纤维生长因子（FGF）-21类似物等[7,8]。
其中，具有独特作用机制的胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂能够增加能量消耗（GCGR靶点），有效降低食欲且增加饱腹感（GLP-1R靶点）。GCGR/GLP-1R双重激动剂的代表药物Survodutide 的II期临床研究结果显示，可改善MASH、逆转肝纤维化，降低肝脏脂肪含量、降低肝脏硬度值和肝纤维化相关标志物水平，且受试者的体重、腰围、血压、血糖等多维临床终点也得以改善。基于此研究，2024年6月Survodutide获得了我国国家药品监督管理局药品审评中心的“突破性疗法”认定，后续的III期临床研究将进一步验证其相关临床获益。我们期待在不久的将来能够看到越来越多的新药上市，尽早造福中国广大的MASH患者。
展望未来，MASH及其相关肝纤维化和肝硬化治疗的一个重要方向是探索不同机制的关键靶点的联合治疗策略，实现治疗效果的最大化，其中包括对MASH各相关风险因素的改善、促进MASH的改善/消退、减缓乃至逆转肝纤维化进程，以及改善临床结局等等，致力于肝、心、肾等靶器官的长期健康与功能维护。
结 语
随着对MASH发病机制的深入研究和新药研发的不断突破，我们有理由相信，这一全球性的“健康杀手”将得到有效控制。同时，我们也应意识到，维护肝脏健康是一项重要的、长期而艰巨的任务，需要全社会的共同努力。通过加强公众健康教育、提高筛查普及率、优化诊疗等多措并举，相信我们定能共筑健康防线，迎接MASH全程管理优化的新曙光。
参考文献：
1. Handelsman Y, Anderson JE, Bakris GL.et al. DCRM 2.0: Multispecialty practice recommendations for the management of diabetes, cardiorenal, and metabolic diseases. Metabolism. 2024 Jun 4:155931. doi: 10.1016/j.metabol.2024.155931. Epub ahead of print. PMID: 38852020.
2. 中华医学会肝病学分会.代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)[J].中华肝脏病杂志, 2024, 32(05):418-434.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240327-00163.
3. Suzuki A, Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Annu Rev Med 2017;68:85–98.
4. Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377:2063–2072.
5. Loomba R, Adams LA. The 20% rule of NASH progression: the natural history of advanced fibrosis and cirrhosis caused by NASH. Hepatology 2019;70:1885–1888.
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7. Ren TY, Eslam M, Fan JG. Incretin-based therapy in the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): one piece of the puzzle. Clin Mol Hepatol. 2024 Jul 23. doi: 10.3350/cmh.2024.0558. Epub ahead of print. PMID: 39038961.
8. Zhou D, Fan J. Drug treatment for MASLD: Progress and direction. Chin Med J (Engl). 2024 Oct 29. doi: 10.1097/CM9.0000000000003355. Epub ahead of print. PMID: 39470028.