2024 年肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2024）于 11 月 6 日-10 日在美国休斯敦召开，康方生物在该会议上首次对外发布了其独立自主研发的双特异性抗体新药 Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47 AK132 的药物机制研究成果。
截图来源：大会官网
AK132 是一种「1+1」价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断 CLDN18.2 和 CD47，并具有野生型 IgG1 Fc 结构，目前已进入临床研究阶段。
临床前结果显示：AK132 对 CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞具有 ADCC、ADCP 和 CDC 效应，从而具有强大的抗肿瘤效果。且体外实验显示AK132 不引起红细胞凝集、无红细胞毒性，安全性良好。AK132 有望成为一种更具临床效益的肿瘤免疫治疗新药。
高效结合 CLDN18.2 和 CD47，通过多重机制发挥抗肿瘤作用
CD47 在多种类型的癌细胞上过表达，并且可以与其在先天免疫细胞上的配体 SIRPα相互作用，抑制肿瘤吞噬。而 Claudin18.2(CLDN18.2) 是一种紧密连接蛋白，在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，已被确定为胃癌和胰腺癌中的重要肿瘤抗原靶点。
研究显示，AK132 能以高亲和力同时与人 CLDN18.2 和人 CD47 特异性地结合，一方面竞争性地阻断 CD47 与配体 SIRPα的结合，阻断 CD47-SIRPα相互作用，解除对肿瘤细胞吞噬作用的抑制，介导巨噬细胞对 CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞的吞噬，促进免疫细胞的抗肿瘤功能。
另一方面 AK132 能通过 Fc 效应功能高效杀伤肿瘤细胞，即通过 ADCC、ADCP 和 CDC 等效应杀伤肿瘤细胞， 发挥优于 anti-CLDN18.2 单抗的抗肿瘤活性。在小鼠皮下移植瘤模型中进一步证明 AK132 具有优于 anti-CLDN18.2 单抗的高效抗肿瘤药效。
图1. AK132 结合于 CHO-K1-CLDN18.2/CD47 细胞
图2. AK132 可有效抑制带有皮下 MC38-hCD47hCLDN18.2 肿瘤的小鼠的肿瘤生长
图3.AK132 对 CHO-K1-CLDN18.2/CD47 细胞表现出 ADCC 活性
图4. AK132 对 KATOIII-CLDN18.2 肿瘤细胞显示出增强的 ADCP 活性
图5. AK132 对 CHO-K1-CLDN18.2/CD47 细胞具有 CDC 活性
无红细胞毒性，不与红细胞结合、不引起红细胞凝集
尽管 CD47 被认为是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点，但由于 CD47 单克隆抗体对红细胞的显著毒性，其治疗效用受到很大限制。AK132 独特的结构设计，降低了对 CD47 的亲和力。
体外研究显示，AK132 几乎不与人红细胞结合，不会促进针对人红细胞的 ADCP 和 ADCC 活性即不会导致红细胞杀伤，且不会引起红细胞凝集，无红细胞毒性。
图6. AK132 对人红细胞的结合极少
图7.AK132 不促进针对人红细胞的 ADCP 和 ADCC 活性
图8.AK132 不引起红细胞凝集
备注：以上图片均来自康方生物官微
封面来源：丁香园创意团队
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编辑：vvy；首发：Insight数据库