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还记得不久前奇点糕提过，化疗“老将”紫杉醇其实能成为免疫治疗的好帮手，通过多种机制增效免疫治疗，但实话说，奇点糕可没指望癌细胞们见到免疫治疗和紫杉醇就乖乖束手就擒，不然三阴性乳腺癌（TNBC）之类的免疫“冷肿瘤”，早就被联合治疗拿下了，不会到现在还是预后极差、让关键临床研究常常失利的顽敌。问题来了，为什么会这样呢？
近日，得克萨斯大学MD安德森癌症中心陈曦团队在《细胞》发表了最新研究成果，首次揭示内质网应激感受器IRE1α激酶可通过沉默双链RNA（dsRNA）抑制细胞焦亡（pyroptosis），限制紫杉烷类化疗药诱导dsRNA产生对固有免疫应答的刺激作用，从而帮TNBC在免疫+化疗联合治疗面前实现免疫逃逸。
一图总结论文核心内容
研究者们首先分析了多个TNBC关键临床研究和小样本队列数据，发现在接受紫杉烷类化疗（多西他赛或白蛋白结合型紫杉醇）的患者中，XBP1等IRE1α的靶基因表达水平与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和CD8+T细胞数量均呈负相关，这提示IRE1α的核糖核酸酶（RNase）活性，可能影响紫杉烷类化疗应该带来的免疫刺激作用。
接下来，研究者们用在研的IRE1α选择性小分子抑制剂证实了以上推论，即多西他赛单独处理，并不能有效激活存在Trp53突变的小鼠TNBC肿瘤免疫微环境，但再序贯用IRE1α抑制剂处理或二者联合治疗，就可有效放大多西他赛的免疫刺激效应，使大量TILs和CD8+T细胞浸润到肿瘤，让微环境成功由冷变热，且浸润的TILs和CD8+T细胞普遍存在PD-L1、TIM-3等免疫检查点的高表达，趁此机会使用免疫治疗就能进一步放大疗效。
IRE1α的RNase活性会限制紫杉烷类化疗的免疫刺激作用
虽说主导这些免疫应答的当然是T细胞，但对治疗前后免疫细胞变化的分析显示，首先响应IRE1α抑制剂和多西他赛联合治疗的，是以1型经典树突状细胞（cDC1s）为代表的抗原呈递细胞，它们会在多西他赛的作用下被募集和激活，随后交叉致敏CD8+T细胞激活免疫应答，但IRE1α抑制剂却似乎不能直接影响cDC1s和CD8+T细胞，它实际影响的目标是癌细胞，用短发夹RNA（shRNA）沉默癌细胞的Ire1α的效果与IRE1α抑制剂完全相同。
同时，研究者们观察到IRE1α抑制剂+多西他赛联合治疗，显著上调了小鼠体内白介素-1α水平，提示癌细胞内的炎症小体被激活，而炎症小体又会激活caspase-1蛋白酶来切割底物蛋白GSDMD，这正是诱导细胞焦亡的经典通路，也是联合治疗激活免疫应答的关键；而既往研究已经显示，多西他赛可诱导NLRP3炎症小体激活[2]，同样符合本次实验所见。
所以IRE1α抑制剂的助力，使多西他赛重新找回了诱导细胞焦亡的能力，而IRE1α抑制剂的起效原因则在于dsDNA：在IRE1α的RNase活性正常时，它会把多种dsDNA作为底物切割，与未突变的p53构成阻止dsDNA在细胞内积聚的双重防火墙；而多西他赛诱导NLRP3炎症小体激活、进而触发细胞焦亡同样需要依赖dsDNA的积聚。
IRE1α切割dsDNA（又被称为IRE1α依赖性衰解/RIDD）是其影响多西他赛作用的关键
而且研究者们发现，能够激活NLRP3炎症小体的还是一种特殊的dsRNA——Z-RNA，它与相应的感受器ZBP1结合，才能介导后续一系列的免疫调节效应，因此抑制IRE1α再加上TNBC中突变频率高达85%的p53突变，都是紫杉烷类正向调节免疫应答的前提条件，甚至可以说上述调节机制就是紫杉烷类独有的，这也算是解开了一个TNBC联合治疗长期以来的谜题，以后的晚期TNBC一线治疗或许就能看到免疫+紫杉烷+IRE1α抑制剂方案了。
参考文献：
Xu L, Peng F, Luo Q, et al. IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer[J]. Cell, 2024.
本文作者丨谭硕