促进癌症进展！中国医学科学院合作发文：转移性疾病和癌症免疫疗法耐药的潜在靶点

11月7日，中国医学科学院与北京协和医院研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“DKK1+ tumor cells inhibited the infiltration of CCL19+ fibroblasts and plasma cells contributing to worse immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员进行了一项综合性研究，结合了空间数据和单细胞数据。本研究分析揭示了两种不同的浸润模式：免疫排斥和免疫激活。尤其是，研究人员观察到CCL19+成纤维细胞与浆细胞的共定位，它们分泌趋化因子并促进T细胞激活和白细胞迁移。相反，在免疫排斥样本中，这种共定位主要出现在相邻的正常区域。这种共定位与T细胞浸润和次级淋巴结构的形成相关，并通过对20个HCC样本进行多重免疫荧光染色得到验证。此外，研究人员观察到免疫排斥样本中存在DKK1+肿瘤细胞在肿瘤区域的聚集，尤其是在肿瘤边缘，这抑制了CCL19+成纤维细胞和浆细胞进入肿瘤区域。另外，在免疫排斥样本中，SPP1信号通路在肿瘤与免疫簇之间的通讯中显示出最高的活性，而CCL19-CCR7在免疫簇的自通讯中发挥了关键作用。这项研究阐明了HCC中的免疫排斥和免疫激活模式，并确定了与免疫耐药相关的重要因素。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07195-3#Sec24

研究人员针对样本p6中的肿瘤区域与相邻免疫区域之间的细胞间通信进行了研究，旨在揭示导致免疫排斥的相互作用模式。起初，研究人员研究了所有簇内细胞间通讯的强度。三个肿瘤簇表现出最高的对外交互强度，而四个免疫簇则表现出最高的入站交互强度。这些观察结果表明，肿瘤细胞在将肿瘤微环境塑造为免疫排斥状态方面发挥着关键作用。

免疫排斥过程中的细胞间通讯

接下来，研究人员分析了肿瘤组织和正常组织的信号通路，发现两者之间存在明显的差异。肿瘤组织激活了多种与增殖和转移相关的信号通路（如MK、SPP1、SEMA3、MIF和VEGF）以及与免疫抑制相关的信号通路（如GALECTIN）。另一方面，免疫细胞群是主要接收来自肿瘤细胞群信号的群体，而正常组织激活了多种与免疫相关的信号通路（包括COMPLEMENT、CCL、CXCL和IL16），这些信号未被肿瘤细胞群接收。

随后，研究人员深入研究了肿瘤和免疫细胞群之间的具体细胞间相互作用。研究分析确定了SPP1途径是肿瘤和免疫细胞群之间的主要相互作用。为了简化特定信号通路的展示，研究人员利用了肿瘤细胞群中信号活动最高的T3以及免疫细胞群中信号活动最高的I1进行进一步分析。具体来说，来自肿瘤细胞的SPP1与免疫细胞群中的CD44、ITGAV、ITGA5、ITGB1和ITGB5相互作用。此外，来自DKK1+肿瘤细胞的MIF激活了免疫细胞群中的CD74、CXCR4和CD44。SPP1和MIF都是已知的与癌症关键特征相关的分子，包括细胞生长、生存、转移、迁移和血管生成。至于免疫细胞群，研究人员发现与肿瘤细胞群的通讯相比，其自通讯中的化学趋化因子相关通路显著活跃。研究人员观察到CXCL家族（包括CXCL9、CXCL12和CXCL8）和CCL家族（包括CCL19、CCL4、CCL5和CCL21）中的相互作用活动较高。值得注意的是，CCL19在免疫簇的自发交流中激活了CCR7，这表明它在促进和维持免疫浸润方面发挥着作用。

本研究展示了肝癌组织内浸润模式的特征，并鉴定出DKK1阳性肿瘤细胞阻碍CCL19阳性成纤维细胞和浆细胞进入肿瘤区域，从而诱导免疫抑制性肿瘤微环境。