导读
系统性红斑狼疮（SLE）是育龄女性常见的多器官系统性自身免疫疾病，其中狼疮肾炎（LN）是SLE严重并发症之一。近年来，大量研究报道了LN的新疗法和发病机制。然而，20%–35%的LN患者疾病充分控制后3-5年内复发，有些患者进展为不可逆的肾衰竭。为了改善LN患者的预后，应在初始治疗早期阶段识别出预后不佳的患者，并确定强化治疗的最佳时机，以防止肾功能障碍进展。
贝利尤单抗（BEL）是一种针对B细胞激活因子的全人源单抗，也是全球首个获批用于治疗SLE的生物制剂，2023年更新的欧洲风湿病协会联盟（EULAR）SLE管理建议指出，BEL联合标准治疗[SoC：霉酚酸酯（MMF），或低剂量环磷酰胺（CYC）联合糖皮质激素（GC）]是LN初始治疗的A级推荐。然而BEL+SoC作为LN患者诱导治疗的真实世界证据有限，增殖性LN诱导治疗时哪些患者应接受BEL+SoC联合疗法以及BEL联合时机仍不清楚。2024年9月在Rheumatology（Oxford）（IF：4.7）发表的一项研究评估了BEL在真实世界环境中对LN患者进行诱导治疗的疗效和安全性，并通过探索治疗应答的预测因素来调查哪些LN患者可从BEL治疗中获益。
研究设计
Study design
这项多中心回顾性观察研究纳入符合SLE标准且经肾活检确诊为增殖性LN的患者，分为标准治疗组（SoC组，n=32）和BEL+SoC组（n=30），所有患者接受SoC治疗，BEL+SoC组在诱导治疗6个月内联合BEL。
主要终点为诱导治疗52周后达到肾脏完全缓解（CRR）*。次要终点包括主要疗效肾脏应答（PERR）、uPCR、eGFR、GC剂量、复发、不良事件和SLE国际合作组（SLICC）损伤指数（SDI）等。
*定义为尿蛋白肌酐比率（uPCR）<0.5 g/gCr，估计肾小球滤过率（eGFR）较基线下降≤10%或≥90 mL/min/1.73m²，且无挽救治疗。
研究结果
Results
l 疗效比较
研究发现，BEL+SoC组患者在52周时达到CRR（34.4% vs. 70.0%，P=0.006；图1A）和达到PERR（50.0% vs. 83.3%，P=0.007；图1B）的比例均显著高于SoC组。
图1：SoC组和BEL+SoC组诱导后52周的CRR和PERR
l GC剂量
基线时两组GC剂量无显著差异，BEL+SoC组在26周（SoC vs. BEL+SoC：10.2±4.5 vs. 8.2±3.3，P=0.037）和52周（SoC vs. BEL+SoC：6.7±2.8 vs. 4.2±1.6，P<0.001；图2A）时的GC剂量均显著低于SoC组。
l 复发率和SDI评估
两组的复发率无显著差异（图2C），但BEL+SoC组在26周（0.3±0.5 vs. 0.1±0.3，P=0.029）和52周（0.6±0.7 vs. 0.2±0.4，P=0.015）时的SDI均显著低于SoC组（图2D）。
图2：SoC组和BEL+SoC组52周内的GC剂量（A、B）、复发（C）和器官损伤（D）
l 安全性比较
BEL+SoC组的所有不良事件（SoC vs. BEL+SoC：68.8% vs. 40.0%，P=0.040）和GC相关不良事件（SoC vs. BEL+SoC：53.1% vs. 26.7%，P=0.042）显著少于SoC组，严重不良事件和感染的发生率在两组间无显著差异。
l CRR相关因素分析
此外，研究还比较了42天内接受BEL治疗组（n=22）和42天后接受BEL治疗组（n=8）的CRR（图3A）、PERR（图3B）、uPCR（图3C）和eGFR（图3D）。多因素分析显示，诱导治疗4周后eGFR无改善与无法达到CRR相关。诱导治疗开始到联合BEL的时间较短与52周时达到CRR比例较高相关[比值比（OR）0.97（/延迟天数），95%CI 0.95-0.99，P=0.036]，ROC曲线分析显示在预测52周时CRR时，42天是诱导治疗开始和BEL联合治疗之间天数的阈值（敏感性，95.2%；特异性，55.6%；AUC，0.746）。
图3：诱导后52周的CRR（A）、PERR（B）、uPCR（C）和eGFR（D）：42天内联合BEL与42天后联合BEL的比较
研究讨论
Discussion
在本研究中，SoC联合BEL在真实世界中对增殖性LN患者的疗效更好，可降低GC剂量和不良事件发生率，改善SDI。多因素分析显示，早期联合BEL，特别是诱导治疗后6周以内，可能获得更好的治疗应答；诱导治疗后4周eGFR无改善可能预示52周时肾脏缓解不佳；在诱导治疗后4周eGFR无改善的患者中，BEL+SoC组达成CRR的比例显著高于SoC组，这表明BEL可改善此类患者的CRR。
研究结论
Conclusions
综上所述，在增殖性LN患者中，BEL联合SoC在控制疾病活动性、减少GC和预防器官损伤方面有效。值得注意的是，在诱导治疗后6周内联合BEL诱导可能会提高诱导治疗后4周eGFR无改善患者达到CRR的比例。
引用文献：Sakai H, Miyazaki Y, Nakayamada S, et al. Efficacy, safety, and optimal intervention of belimumab for proliferative lupus nephritis patients in real-world settings: LOOPS registry. Rheumatology (Oxford). Published online September 17, 2024. doi:10.1093/rheumatology/keae495
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