铁代谢障碍及其改善在慢性肾脏病贫血（以下简称“肾性贫血”）发病和治疗中的重要作用早已被临床医生广泛接受和认可，随着铁代谢的生理及分子学机制被进一步阐明，在临床常规的铁代谢指标之外，铁调素的作用也受到更多关注和重视。
金秋十月，中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）与美国肾脏病学会肾脏周（ASN Kidney Week）相继召开，为肾脏病领域带来了一场酣畅淋漓的学术盛宴。本文将回顾铁调素影响铁代谢的作用机制，汇总调节铁调素的多种药物信息，并着重介绍本年度CCSN和ASN盛会期间发布的数项与铁调素相关的最新研究进展。
铁调素调节铁代谢的
机制回顾及相关药物介绍
据调查显示，中国52%的慢性肾脏病（CKD）患者患有贫血[1]。多种因素共同导致肾性贫血的发生，包括促红细胞生成素（EPO）缺乏、铁代谢障碍、尿毒症毒素抑制红细胞生成和红细胞寿命缩短等。研究发现，铁调素过表达是CKD铁代谢障碍的重要原因之一，其会抑制胃肠道铁吸收和储存铁的动员、利用（图1）[2]。
图1. CKD贫血的机制示意图
黑色和灰色箭头表示正常生理（黑色表示铁和铁调素的代谢，灰色表示调节过程），彩色箭头表示CKD的其他影响（蓝色表示促进，红色表示抑制）。ESA，红细胞生成刺激剂。
铁调素-膜铁转运蛋白（FPN）轴是机体维持铁稳态的核心，任何影响铁调素-FPN轴的因素均会导致铁代谢相关疾病，包括肾性贫血的发生。机体铁含量过高、炎症、肾功能清除障碍等多种因素均会上调铁调素[3]。升高的铁调素与靶细胞膜表面的FPN结合导致FPN内化、降解，从而引起十二指肠铁吸收减少、肝脏铁释放减少、网状内皮系统细胞铁再循环障碍，最终导致铁利用障碍，加重肾性贫血[3,4]。
铁调素在铁代谢调节机制中的核心作用使其成为潜在的治疗靶点[3]。近年来随着研究的不断深入，逐渐发现BMP/SMAD信号通路、JAK2-STAT3信号通路、低氧信号通路均参与肝脏铁调素合成的调节 [3,4,5]，针对这些信号通路，铁调素的多种拮抗剂相继被研发，其拮抗机制主要包括：通过抑制铁调素的正调节或增强负调节来抑制铁调素的产生，以及通过直接抑制铁调素或调控铁调素-FPN轴来影响铁调素的功能（表1）[6-9]。
表1. 部分铁调素拮抗剂汇总
铁调素在肾性贫血中的研究新动向
——ASN、CCSN最新壁报分享
铁调素有助于预测血液透析患者的贫血进展
ASN壁报：TH-PO889
血液透析患者因透析不充分，全身微炎症状态普遍存在。炎症会上调铁调素的表达，较高的铁调素水平可引起功能性铁缺乏和ESAs低反应，这可能会加重贫血。ASN会议上发布了一项最新研究，评估了血液透析患者中铁调素-25和血红蛋白（Hb）之间的关系。研究结果显示，铁调素-25水平与当月Hb水平不相关（ρ=-0.0377，P=0.5528），与下月Hb水平（ρ=-0.2171，P=0.0005）（图2a）和Hb水平变化（ρ=-0.1349，P=0.0326）（图2b）呈显著负相关。与此同时，在铁调素-25水平＞70 ng/mL的患者中，Hb水平在下月下降（图2c）[10]。
图2. 铁调素-25水平与Hb水平及其变化的关系
因此，研究表明，铁调素可用于预测血液透析患者未来一个月内的Hb变化，铁调素-25水平＞70 ng/mL提示需要加强血液透析患者的贫血治疗，如果在临床实践中铁调素可以被常规监测，并控制在70 ng/mL 以下，肾性贫血可以得到更好的管理[10]。
靶向IL-6的单克隆抗体Clazakizumab显著降低铁调素
ASN壁报：TH-PO875
炎症是肾性贫血的致病因素之一，并导致ESAs低反应。Clazakizumab是一种高亲和力人源化单克隆抗体，可以靶向IL-6 配体并抑制下游信号通路。今年ASN肾脏周会议上发布了POSIBIL6ESKD 2b/3期研究中的2b期结果，该研究旨在评估Clazakizumab对肾衰竭患者贫血和铁参数的影响。研究结果显示，与安慰剂相比，Clazakizumab治疗显著降低了铁调素水平（图3a），未来需要在3期研究中进一步证实[8]。
靶向BMP通路的单克隆抗体DISC-0974可降低铁调素
ASN壁报：FR-PO1162
本次ASN会议上发布了一项1b期临床研究。该项研究旨在评估DISC-0974在非透析依赖性CKD贫血患者中的安全性、PK和PD。DISC-0974是靶向BMP通路的另一种单克隆抗体。研究结果显示，接受单剂量DISC-0974治疗的患者血清铁调素水平持续降低（图3b）[9]。
图3.（a）Clazakizumab与安慰剂治疗12周铁调素水平自基线的变化；（b）接受单剂量DISC-0974治疗后血清铁调素水平随时间的变化。GMR，几何均值比
HIF-PHI类药物可抑制铁调素的表达
CCSN壁报：PO-743
低氧诱导因子（HIF）可直接或间接抑制铁调素的表达，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可稳定HIF的表达，从而降低铁调素水平[7]。今年CCSN年会发布了一项系统综述和网络meta分析，旨在比较HIF-PHIs和ESAs对非透析CKD患者贫血的治疗效果及其对铁代谢的影响。17项RCT研究报告了HIF-PHIs或ESAs治疗后铁调素水平的变化，结果显示，恩那度司他和达普度司他比德度司他、ESAs、莫利度司他、罗沙司他和伐达度司他降低铁调素的能力趋势更强，SUCRA排序依次为恩那度司他、达普度司他、莫利度司他、德度司他、伐达度司他、罗沙司他和ESAs（图4）[11]。
图4. 各种药物在降低铁调素水平方面的疗效SUCRA排名（SUCRA：累积排序曲线下面积）
总结
铁调素-FPN轴是机体维持铁稳态的核心，影响铁调素-FPN轴的因素可能会导致铁代谢紊乱。CCSN与ASN会上发布的有关铁调素的最新研究表明，铁调素可以用于预测血液透析患者未来一个月内的贫血进展；与此同时，HIF-PHI类药物对铁调素影响也有新的证据出现，最新研究显示HIF-PHI在改善铁代谢方面的疗效优于ESAs，其中恩那度司他和达普度司他在降低铁调素方面的疗效可能比其他HIF-PHI更优。期待未来肾性贫血、铁代谢紊乱患者有更多的治疗选择。
参考文献