来源：MIT Technology Review
最近有一种流行的“万灵药”出现了——你可能在社交媒体上看到过广告，或在美容杂志中读到过热情推荐。外泌体被宣传为治疗脱发、皮肤老化、痤疮、湿疹、疼痛、长期新冠甚至帕金森、阿尔茨海默等神经系统疾病的神奇疗法。当然，前提是你能支付得起这笔费用——它可能高达数千美元。
“一种神奇的疗法！”一位 YouTube 上的评论这样说道。一家美国诊所鼓吹道：“通过外泌体疗法开启青春之泉。”英国一家诊所的网站也宣称：“外泌体疗法可以改善皮肤健康的方方面面，这绝对是最新的前沿技术。”某家外泌体公司的创始人在 YouTube 的视频中表示，外泌体颗粒可以用来治疗“你能想到的任何炎症性疾病，几乎涵盖了所有疾病。”
但这些高调承诺背后隐藏着一个大问题：我们尚未完全理解外泌体的作用机制——甚至不太清楚它们究竟是什么。
我们已知的是，外泌体是一种微小颗粒，从细胞中脱落，其内容物可以因细胞来源的不同而大相径庭（一些热门的来源包括人类脐带、鲑鱼精巢和玫瑰花），而且内容的差异还会受到细胞健康状态的影响。即便是细胞生物学家，对于外泌体的具体成分以及这些成分的益处或风险也尚无共识。
一些研究者将外泌体治疗的世界比作“狂野西部”。由于尚未进行严格的临床试验，我们无法确定喷洒或注射这些神秘小颗粒的安全性。这些外泌体产品尚未获得美国、英国或欧洲监管机构的批准，而这些疗法在这些地区的普及度正在上升。同样，日本和韩国也未批准外泌体用于医学用途，尽管这些治疗在这两个国家也很受欢迎。但加州大学欧文分校的生物伦理学家和公共卫生研究员 Leigh Turner 表示，“外泌体几乎成了一种‘万能药’，无论什么问题都拿它说事。风险往往被低估，效果却被夸大。”
尽管如此，越来越多的消费者涌向提供外泌体治疗的美容中心、干细胞诊所和医疗美容机构，希望找到一种奇迹般的解决方案。2023 年，全球外泌体护肤品市场估值为 2.56 亿美元，预计在未来六年内将增长至 6.74 亿美元。
神秘小颗粒
从技术角度来说，外泌体属于囊泡，它们在细胞内部生成后释放出来。这些微小颗粒长久以来都充满神秘色彩。1980 年代，“外泌体”这一术语才被引入。此前，这类如今被认为是外泌体的微小颗粒曾被称为“血小板尘埃”或“基质囊泡”。
起初，科学家认为外泌体的作用类似于“垃圾袋”，用于将废物运出细胞。但 1996 年的研究提出，外泌体也可能在细胞间传递信号，帮助细胞之间进行交流。举例来说，当一个细胞即将凋亡时，或许可以通过外泌体向周围细胞发出信号，让它们有机会产生更多保护性物质，以免自己遭遇同样的命运。而癌细胞则可能利用外泌体向其他细胞发送信号，诱导它们支持肿瘤的生长。不过，具体传递的信号内容目前还不完全清楚。
另一个难解之谜是外泌体的具体成分究竟是什么。“这取决于你问谁，”英国剑桥大学的 James Edgar 说道，他专门研究外泌体和类似的囊泡。细胞生物学家普遍认为外泌体内含有蛋白质、脂类和细胞代谢产生的其他分子。一些科学家认为它们还含有 DNA 和 RNA，但并非所有人都对此深信不疑。“要证明或否定这一点实在是很难，”Edgar 说。
这其中的困难之一在于外泌体的体积过于微小——直径仅约70纳米，相当于红细胞大小的百分之一。虽然早在 1970 年代就有了外泌体的图片，但至今我们甚至不确定它们的确切形状。休斯顿 MD 安德森癌症中心的 Raghu Kalluri 及其团队正研究外泌体的形状，以确定它们到底是圆形、椭圆形，还是杆状。
这一切更为复杂的是，细胞生物学家并不清楚究竟是什么触发了外泌体的释放。大多数细胞会以相对稳定的速度释放外泌体。有些细胞释放量较大，而另一些细胞则释放较少。比如，免疫细胞释放的外泌体数量比癌细胞多。“我们并不清楚为什么会这样，”Edgar 说道。
“从根本上来说，我们对外泌体的了解还远远不够，”他补充道。“我们还不完全知道这些颗粒与其他细胞接触后会去往何处、是否会被那个细胞吸收——基本上来说，一切都还是谜。”
外泌体爆发
尽管仍有诸多疑问，外泌体作为美容和健康疗法正在迅速流行。Leigh Turner 多年来一直在跟踪美国及全球的干细胞诊所。他和团队在 2016 年分析了美国提供直接面向消费者疗法的诊所，彼时几乎没有诊所提供外泌体疗法。然而，当他在 2021 年进行同样的调查时，发现美国已有大约 100 家诊所提供外泌体治疗。
尚不清楚外泌体为何突然兴起。Turner 认为，这并不是因为有大量数据支持其安全性和疗效。“这更像是一种潮流现象。如今似乎正是外泌体的时机。”他说。
目前市面上有很多不同种类的外泌体。一些来自人体细胞，比如胎盘或脐带细胞；而有些则来自植物或动物。在美国，如果外泌体用于“诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病”，以及“影响人体或动物的某项生理功能”，则会被视为药物或生物制品，受美国食品药品监督管理局（FDA）监管。
一些诊所通过将其作为化妆品来规避这些法规。根据法律定义，化妆品是“用于涂抹、喷洒或以其他方式施用于人体，以达到清洁、美容、提升吸引力或改变外观的产品”。从业者不得声称外泌体具有健康效用。毕竟，即便是治疗头皮屑的洗发水，也因为主打某种皮肤病治疗而被 FDA 视为药物。
在英国朴茨茅斯的“Perfect Skin Solutions”抗衰老与皮肤焕活诊所，Dev Patel 提供外泌体治疗。过去十年间，他观察到顾客的需求发生了变化：他们对传统的填充剂或肉毒杆菌等注射疗法兴趣下降，更倾向于有真正“焕活”效果的疗法。激光等促进皮肤修复的设备需求量“急剧上升”。现在，外泌体疗法也逐渐被接受。
Patel 拥有医学学位，曾在英国皇家海军服役，拥有皮肤病学研究生文凭。大约十年前，他离开了英国国家卫生服务体系（NHS）创办了自己的诊所。他在 2020 年才开始提供外泌体疗法，当时他在一次美学医师会议上听到了相关信息。
他最早提供的外泌体疗法使用的是从人体脂肪细胞提取的未经批准的外泌体，这在欧洲属于非法销售。他表示，自己直到购买并开始使用这些外泌体后才了解到相关法规，部分原因是受到分销商误导。他提到，一些分销商告诉医生，可以将外泌体用于皮肤表层再进行“非指定用途”的注射。Patel 并未透露购买外泌体的分销商名称，但表示这家公司在英国诊所继续出售其产品至少两年。
Patel 强调，一旦他发现这些法规，便立即停止使用这种产品。“我诊所里大约有 5000 英镑（约合 6500 美元）的产品，全部都扔掉了。”他说。随后，他转而使用植物细胞的外泌体，最近则选用了鲑鱼精巢提取的外泌体。
在 Perfect Skin Solutions，头发再生的疗程包含五次外泌体治疗，每次约半小时，总费用为 2000 英镑。针对皮肤的疗程，Patel 建议进行两到三次，有抗老需求的客户则可进行更多疗程。据诊所官网称，“通过外泌体的力量，可以获得更年轻、光彩的肌肤，同时改善特定皮肤问题，促进整体皮肤健康。”
Patel 表示，他每周大约四次为脱发患者进行外泌体治疗。他和团队首先在头皮上进行微针处理，这种技术使用微小针头在皮肤上形成“每分钟 80000 个微孔”。微针处理通常用来触发创伤愈合过程，从而改善皮肤外观。而在进行头皮微针处理后，Patel 会使用“喷射推进装置”，利用二氧化碳将冷却的鲑鱼外泌体喷射到微孔内。他解释道：“基本上是形成含有产品的微型冰晶，它们会穿透皮肤，但不会有痛感，反而感觉相当舒适。”他表示，治疗六到十周后，顾客的皮肤会更加健康，头发会变得更浓密、强韧。
“效果非常惊人，”Patel 说。“我自己也做了头发治疗，可能也是为什么我的头发现在如此蓬松。”他指着自己整齐梳理、两侧剃短的浓密发型说道。
但并非所有人都对这种疗法持乐观态度。Sarah（化名）去年尝试了外泌体疗法，不过并非在 Patel 的诊所。现年 30 多岁的她曾在青少年时期患有痤疮，皮肤科医生建议她在微针治疗后使用脐带细胞提取的外泌体，以减轻疤痕。然而，她表示医生并未详细解释外泌体的成分或其作用机制。
“我感觉这有点像健康营销的噱头，”她说，“我并不真正理解它们如何发挥作用。”
Sarah 作为试验的一部分接受了三次治疗，每次间隔三个月。作为试验参与者，她无需支付费用。每次治疗时，医生先用利多卡因膏给 Sarah 的脸部进行麻醉，然后进行微针处理。“然后他们用针筒将外泌体慢慢滴在皮肤上。”她回忆道。医生建议她当晚睡在干净的枕头上，并避免洗脸。“治疗后有些发红……但第二天基本恢复正常。”她说。
她最后一次治疗已是一年前了，至今没有看到疤痕有减少的迹象。“我不认为会推荐这个疗法，”她说。“效果非常令人失望。”
鲑鱼提取的安全性？
理论上，外泌体应该比干细胞疗法更安全。纽约哥伦比亚大学的 Ke Cheng 正在研究外泌体在心脏病方面的应用。他指出，细胞可以被看作“活的药物”，而外泌体则是由生物分子组成的非活性颗粒。外泌体比细胞更不容易引发免疫反应，并且由于它们无法复制，肿瘤形成的风险也较低。
然而，这并不意味着外泌体完全无风险。外泌体的生产目前缺乏成熟的标准和监管。这给了公司充分的空间来采用不同的生产方式，也引发了对最佳和最安全方法的争议。
Sarah 试用的产品来自人类脐带细胞，名为 Age Zero。Erin Crowley 和父亲 Michael Crowley 负责生产和销售这款产品。他们的团队在纽约罗切斯特的无菌实验室中培养这些细胞，随后提取细胞周围含有外泌体的液体。
“我们目前库存中大约有价值 35 亿美元的外泌体，”Michael Crowley 表示，足够进行数百万次治疗，具体数量取决于用途。他们的公司将外泌体分为两种：用于实验性医疗的剂量为每次治疗 25 亿到 100 亿个外泌体，而用于美容的剂量为 5 亿到 10 亿个。美容诊所可以购买不同剂量的外泌体小瓶，每瓶含有 5 亿、10 亿、50 亿或 100 亿个外泌体。据公司网站介绍，10 亿个外泌体的九瓶装售价为 1999 美元。
Erin Crowley 表示，他们的美容产品目前已进入美国约千家美容院、皮肤科医生和整形外科医生的诊所。她还称，这款产品在过去一年半在美国销售，还出口到阿联酋、巴基斯坦、黎巴嫩、加拿大和土耳其。
Crowley 家族认为，他们的外泌体来源于人类脐带细胞，比其他来源更有效，但目前并没有严格的对比研究来证实这一点。Erin Crowley 指出，植物或鱼类细胞的外泌体“无法与人体细胞进行正确的沟通”。她说自己在几年前对外泌体市场进行了分析，发现市场状况“令人震惊”。
“整个行业非常混乱，营销也很混乱，”她说。她认为生产质量普遍较低，并补充道，他们的产品在质量上更高标准，进行感染源检测并使用设备计算外泌体数量。
另一方面，销售鲑鱼精巢外泌体的 Primacure 公司则认为，鱼类外泌体比人类细胞或其他动物来源的外泌体更安全。根据 CEO Mike Lee 的演示视频，鲑鱼外泌体是通过超声波从生长在含有多种生长因子和肽的培养基中的细胞中提取的。“我们尽量避免使用人类或其他动物来源的产品，以减少疾病传染的风险。”Lee 在视频中说道。
目前尚无确切病例表明外泌体会导致人类疾病，但一些从业者接受这种说法：“鱼类的传染病风险确实很低。”Patel 说。不过，Turner 对此表示怀疑：“我看不出有什么理由能证明它们更安全。”他补充道，通常来自其他动物的生物材料对患者风险更高，例如可能带来感染风险。
无论哪种情况，我们都无法确认其安全性，因为没有进行严格的对比研究来评估不同来源的外泌体及其安全性。“如果外泌体来自不同来源，结果和效果也会有所不同，”Cheng 说，“我们需要科学证据，需要知道它们为何有效。”
Edgar 指出，人类细胞提取的外泌体仍然含有人体免疫系统识别为“异物”的分子，可能引发免疫反应。他还担心外泌体可能携带细胞的废物，从而将原本应排出的物质带入接收者的细胞中。例如，它们可能传递含有过多生长因子受体的颗粒，如果另一细胞接收了这些受体，可能会导致生长因子受体过多，进而助长癌症的发生。“我们确实需要理解其中的基本原理，再将它应用于临床。”他说。
目前没有严格的人体研究支持外泌体在改善皮肤健康、促进头发生长等方面的安全性和有效性。许多诊所网站展示了顾客的前后对比照片，看上去效果显著，但这些顾客通常接受了多种治疗。微针疗法本身作为美容疗法已使用数十年。Patel 提到，他每瓶外泌体产品同时配合另一瓶含多种护肤成分的溶液来使用。
因此，医生如何确定效果来自外泌体呢？我向 Patel 提出了这个问题。“我无法回答，”他告诉我。“我从未单独使用过某一瓶产品来观察效果。要确定效果，需要对大量患者分别进行对照测试。”
超越美容的疗效？
尽管许多提供外泌体疗法的诊所主要宣传其美容功效，但不少诊所声称外泌体可以治疗疾病。以 2021 年 11 月至 2022 年 1 月的三个月为例，Turner 和同事发现有 16 家机构正在推广外泌体疗法以治疗或预防新冠及长期新冠。其他机构则宣称外泌体可治疗运动损伤，甚至如阿尔茨海默症之类的疾病。然而，这些主张并没有严格的研究支持。
确实，有一些早期动物研究结果令人期待，也有少量小规模的I期临床试验探索外泌体在医学治疗中的应用。但这些研究远未达到 FDA 的审批标准。
“目前没有任何 FDA 批准的外泌体产品可用于任何用途，”FDA 代表 Paul Richards 在一封邮件中写道。因此，任何外泌体产品都不应被用于任何医学用途。
“在公共领域关于再生医学产品（包括外泌体产品）的误导信息相当泛滥，”Richards 写道。“FDA 不断提醒消费者，要谨慎对待任何诊所（包括再生医学诊所、保健提供者、医生、脊椎按摩师或护士）宣传的外泌体产品。这些产品并非无风险，且经常被诊所宣传为安全有效，可以治疗各种疾病或状况，尽管它们并未在临床试验中得到充分研究。”
在英国，外泌体产品也未获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）或欧洲药品管理局（EMA）的批准。
“至少从 FDA 的角度来看，这些都是未经证实的技术，”生物科技公司 Evox 的研究主管 Dave Carter 说，该公司正在研究将外泌体用于药物传递。“我们并不真正了解它们的工作机制……在没有适当临床试验的情况下，我个人对这类疗法会持谨慎态度。”
FDA 已向一些提供此类治疗的诊所发出警告信。例如，2020 年，FDA 致信新泽西再生解决方案公司（Regenerative Solutions of New Jersey）总裁 Douglas Spiel，针对其在 Facebook 上宣称外泌体能够“减轻、预防、治疗或治愈”新冠的宣传。该公司还推广外泌体产品用于治疗脊髓损伤、帕金森、阿尔茨海默、狼疮和多发性硬化症等疾病。FDA 的信件列出了这些问题性帖子，并要求 30 天内回复。Spiel 目前的诊所不再对外泌体进行任何医疗功效宣传。
Turner 担心这种警告信影响有限。“这并不是很严重的后果，”他说，“没人因此吊销医疗执照，也没有自动的经济处罚。”
除了可能对患者带来风险，科学家和监管机构还担心这些未经批准、未经测试且不受监管的外泌体“疗法”可能会阻碍这个激动人心的研究领域的发展。实验室研究和早期临床试验正在探索外泌体在疾病诊断和治疗方面的潜在用途。而公司为售卖产品而发布不实宣传，可能会削弱这一研究的进展。
这些营销宣传通常是“夹杂着营销泡沫和虚假夸大，以及从科学论文和网站上剪贴过来的可信内容混合在一起，”Turner 说，“这让我们更难进行任何有意义的公共理解或讨论。”
与此同时，Turner 与许多科学家一道，警告人们谨慎对待外泌体的使用。MD 安德森癌症中心的 Kalluri 说：“我会说，目前外泌体的使用情况有点像‘狂野西部’。从根本上来说，需要有科学证据来证明它真的有效。”
“从最基本的角度来说，我们还不完全了解它们的作用，是好是坏，”剑桥大学的Edgar 说。“这么说吧，我自己不会使用它们。”
甚至去年接受过三次外泌体疗法的 Sarah 也表示赞同：“我觉得这需要更多研究……我会暂时观望。或许如果用完后看起来年轻了一百万岁，我会有不同的看法。但并没有。”
原文链接：
https://www.technologyreview.com/2024/10/29/1105861/exosomes-are-touted-as-a-trendy-cure-all-we-dont-know-if-they-work/