【Nature子刊】澳门大学侯嘉杰团队揭示YTHDF2如何激活CD8 T细胞，引领肿瘤治疗新方向！

2024年11月5日， 澳门大学健康科学学院及精准肿瘤学前沿科学中心侯嘉杰团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“YTHDF2 upregulation and subcellular localization dictate CD8 T cell polyfunctionality in anti-tumor immunity”的研究论文。研究结果表明，YTHDF2协调表观转录和转录网络，以增强T细胞免疫，这可能为治疗干预提供信息。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53997-6

关于m⁶A肿瘤细胞

新出现的证据表明，m⁶A肿瘤细胞或周围髓系细胞内的RNA修饰剂，在很大程度上影响肿瘤免疫和免疫治疗效果。最近的两项报告表明，髓系细胞YTHDF2也与肿瘤免疫抑制有关。这些发现表明，m⁶A机制转录后，控制癌症免疫设定点，这可能是克服免疫治疗耐药性的有用靶点。

肿瘤反应性CD8 T细胞是自然和治疗诱导的抗肿瘤免疫的关键。然而，长期暴露于肿瘤抗原或环境刺激，可能会使CD8 T细胞功能障碍，并限制癌症治疗的结果。T细胞活化和分化通常伴随着表观遗传过程，许多过程解释了肿瘤微环境（TME）施加的T细胞功能障碍的分子重新布线。因此，由于获得长期的T细胞持久性，操纵T细胞表观遗传程序，可能会促进癌症治疗效果。

在这项研究中，团队表明在T细胞区室内，YTHDF2主要在早期T细胞活化和治疗诱导的年轻化期间表达，显示出单一的亚细胞分布模式。研究数据表明，YTHDF2整合了RNA和DNA表观遗传学，以增强T细胞抗肿瘤免疫。

YTHDF2通过m⁶A依赖的RNA衰变，阻止T细胞线粒体功能障碍

与体内结果一致，Ythdf2缺陷型CD8 T细胞的存活率和细胞因子产生量下降，并且易耗竭，但在记忆T细胞分化方面没有差异。

YTHDF2-RIP-seq和m⁶A-seq在Coa3、Mrpl16、Mrps12和Tefm mRNA的下游编码区，鉴定了重叠峰。与线粒体应激的增加一致，在没有YTHDF2的情况下，这些转录本的半衰期显著延长。

同样，Jurkat细胞中YTHDF2的敲低，也导致线粒体相关基因表达和ROS积累过度。野生型YTHDF2的过表达，而不是其无法识别m⁶A的非活性突变体，保持了线粒体的健康。然而，抑制METTL3，即使在YTHDF2表达丰富的情况下，也重新引发了线粒体功能障碍。这些结果表明，m⁶A机制对于YTHDF2调节的T细胞线粒体健康至关重要。

YTHDF2可防止线粒体应激和T细胞耗竭。

YTHDF2在人肿瘤浸润T细胞中的表达和分布

Ythdf2 mRNA表达在得分较高的CD8 T细胞中要高得多。人类黑色素瘤（GSE120575+51）或HCC （GSE206325）显示，反应者CD8 TIL中的Ythdf2水平远高于无反应者的Ythdf2水平，表明YTHDF2参与ICB诱导的抗肿瘤免疫。此外，在对抗PD-1治疗有反应的HCC患者的7个不同CD8 T细胞亚群中，CD8 T细胞表现出最高的Ythdf2表达水平，这与小鼠实验结果一致。然而，那些无反应源的细胞毒性CD8 T细胞，表现出与终末耗竭群体相当的Ythdf2水平。

对于未接受术前治疗的患者，YTHDF2蛋白在癌细胞中适度表达，但在CD8 TIL中检测不到。临床试验结果表明，化学免疫疗法显著提高了晚期癌症患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。表达YTHDF2的CD8 T细胞在接受新辅助化学免疫治疗的患者中明显更常见，支持其诱导性上调，伴随治疗诱导的CD8 T细胞浸润和激活。尽管更多的CD8 TIL无法区分对新辅助治疗的反应者和无反应者，但在达到完全或部分反应的患者中，更常见于CD8 T细胞中的YTHDF2阳性和核积累。这些结果表明，表达YTHDF2的CD8 T细胞，赋予治疗诱导的抗肿瘤免疫力，可能作为癌症预后的临床指标。

YTHDF2表达和分布，与人类癌症中的T细胞功能相关。

总结

1. YTHDF2的角色：YTHDF2在CD8 T细胞中上调并重新分布，对内源性和治疗诱导的肿瘤免疫力有重要影响。YTHDF2的缺失会抑制肿瘤免疫力，且与T细胞分化无关，但会影响T细胞增殖和细胞因子产生。

2. YTHDF2的环境依赖性功能：YTHDF2在不同癌症类型中可能发挥不同的功能，既可以作为肿瘤抑制因子，也可以在某些情况下促进癌症。

3. YTHDF2与免疫抑制：YTHDF2在自然和治疗经历的癌症环境中主导免疫抑制髓系细胞功能，并可能通过影响Tardbp mRNA稳定性，来促进NK细胞免疫。

4. YTHDF2的双重机制：YTHDF2通过转录后和转录程序增强CD8 T细胞的抗肿瘤功能，包括在核内抑制转录抑制因子IKZF1/3，以保护基因转录和T细胞功能，以及在细胞质中通过mRNA衰变，改善T细胞的线粒体适应性和持久性。

5. YTHDF2与染色质重塑：YTHDF2的核重新定位依赖于m⁶A标记的新生RNA，这可能涉及染色质重塑和共转录YTHDF2。

6. YTHDF2与免疫治疗耐药性：YTHDF2的低表达水平可能与免疫反应不足有关，其缺乏可能构成免疫治疗耐药性的威胁。

7. 免疫疗法的发展：对YTHDF2为中心的调节回路的理解可能激发新的免疫疗法的发展，例如，通过靶向IKZF1/3降解的免疫调节药物，来促进YTHDF2缺陷型T细胞的年轻化。

参考资料：

1. Su, R. et al. Targeting FTO suppresses cancer stem cell maintenance and immune evasion. Cancer Cell 38, 79–96.e11 (2020).

2. Shulman, Z. & Stern-Ginossar, N. The RNA modification N-6-methyladenosine as a novel regulator of the immune system. Nat. Immunol. 21, 501–512 (2020).