【引用本文】王 权，李 爽. 免疫治疗时代Ⅳ期胃癌转化治疗方案选择[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1129-1133.
Ⅳ期胃癌的转化治疗是当前研究的热点。对于接受转化治疗的Ⅳ期胃癌病人，应争取行R0切除；对于经评估后难以根治的肿瘤病灶，建议继续给予药物治疗，尽量避免施行R1或R2姑息性切除。针对合并腹膜转移的Ⅳ期胃癌病人，除了全身化疗的治疗方案外，联合腹腔灌注化疗和免疫治疗也成为研究的重点。目前，多数结论主要基于小样本回顾性研究，且部分研究并未对转化治疗和新辅助治疗进行区分。因此，迫切需要大规模前瞻性随机对照研究进一步验证。此外，晚期胃癌具有高度异质性，个体差异显著，原发灶与转移灶之间分子病理特征各异，需要对胃癌表观遗传学、基因组学和蛋白组学信息深入认识，以指导病人的个体化治疗。
基金项目：北京市希思科临床肿瘤学研究基金会项目（No.Y-MSDPU2021-0281）
作者单位：吉林大学第一医院普通外科中心胃结直肠外科，吉林长春 130021
通信作者：王权，E-mail：wquan@jlu.edu.cn
1 转化治疗的意义与适用范围
晚期胃癌最常见的远处转移部位大致可分为广泛的淋巴结、肝脏、腹膜、卵巢及其他远处器官（肺、骨、脑等）。Yoshida等［4］提出晚期胃癌转化治疗新的生物学分类法，将晚期胃癌分为4种类型：Ⅰ型是可行切除的移灶，包括单发的肝脏转移、局限性腹主动脉旁淋巴（No.16a2/16b1）结转移或腹腔内游离癌细胞（+）；Ⅱ型是可行姑息性切除的转移灶，主要包括多发性肝转移或转移灶直径>5 cm，肿瘤侵犯腔静脉或门静脉，并伴有远处淋巴结转移等；Ⅲ型是非治愈性或不可切除的转移灶，指存在腹膜转移；Ⅳ型是不可治愈的转移灶，除弥漫型腹膜转移外，还有其他多发远处转移。Ⅰ、Ⅱ型病人应作为转化治疗的重点，对于Ⅲ型病人应给予积极的转化治疗，争取对部分病人能施行R0切除，而对Ⅳ型病人应以药物治疗为主，以期改善症状和延长生存时间［7］。 转化治疗的概念由Bismuth等［8］于1996 年首次提出，用于结直肠癌肝转移的治疗，并取得了较好的效果，此理念随后被应用于晚期胃癌的治疗。1997年，Nakajima等［9］首次报道了晚期胃癌转化治疗后成功手术的案例。随后，关于晚期不可切除胃癌的转化治疗研究逐渐增多。2021年，亚洲临床肿瘤学联合会（Federation of Asian Clinical Oncology，FACO）发布了针对Ⅳ期胃癌转化治疗的CONVO-GC-1研究的结果，这是一项由中国、日本、韩国共55个临床中心联合开展的回顾性队列研究，纳入1902例Ⅳ期胃癌病人。根据Yoshida分类法分为4组，均存在不同程度的远处转移［4］。1206例病人接受了不同方案［SP（S-1+顺铂）、DCS（多西他赛+顺铂+S-1）、DS（多西他赛+S-1）、CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）等］的术前转化治疗，结果显示完全缓解（CR）率为6.7%，部分缓解（PR）率达49.7%；全组病人转化手术后的中位总生存期（overall survival，OS）为36.7个月，其中 R0、R1与 R2切除术后的中位OS分别为56.6、25.8、21.7个月。此后，各国单中心的临床研究报告也普遍支持对于接受转化治疗的晚期胃癌病人应争取行R0切除；对于经评估后难以根治的肿瘤病灶，建议继续给予药物治疗，尽量避免施行R1或R2姑息性切除［10］。
在晚期胃癌转化治疗的研究中，更受关注的是胃癌远处“寡转移”（oligometastasis）的转化治疗。“寡转移”主要指胃癌虽已发生远处器官或部位的转移，但其转移灶的范围和数量相对有限，通常被视为胃癌进展至弥漫型远处转移的初始阶段［11］。按照国际肿瘤TNM分期，远处单一或“寡转移”与弥漫性远处转移均列为M1，但相比于后者，前者肿瘤对全身的侵袭性较少、危害性较轻，且胃癌远处“寡转移”经积极转化治疗后，部分病人仍可获得较为满意的预后［6］。
2 Ⅳ期胃癌转化治疗方案选择
2.1 全身化疗 Ⅳ期胃癌转化治疗的方案与晚期胃癌的一线治疗策略相近，主要是以铂类和氟尿嘧啶为基础的化疗方案（表1）。理论上，联合应用的全身化疗药物种类越多，转化治疗效果越佳，但多药联合会导致不良反应的增加和病人耐受性下降，影响手术转化率，这在临床实际应用受到限制。2017年，AIO-FLOT3 Ⅱ期研究采用FLOT方案（奥沙利铂+多西他赛+5-氟尿嘧啶，辅以四氢叶酸）治疗胃癌病人，其中B组主要符合Ⅳ期胃癌中的Yoshida 2、3型和部分4型，观察到该组病例客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%（36/60），R0切除率为80.6%（29/36），实施手术病人的中位OS明显延长。因此，AIO-FLOT3研究提出，应将局限性远处转移的晚期胃癌作为转化治疗的重点对象，尤其经过术前化疗达R0切除者，可显著改善预后［22］。为了进一步验证 AIO-FLOT3研究的结论，该团队又开展了RENAISSANCE（AIO-FLOT5）研究，旨在明确FLOT 方案化疗后序贯手术在转移灶数量有限的胃癌病人中的治疗地位［23］。
2.2 全身联合腹腔灌注化疗 腹膜转移是晚期胃癌的常见的转移方式，Nashimoto等［24］对日本208家医院共13 626 例胃癌病人的临床随访资料进行回顾性分析，发现腹膜转移最终导致病人出现顽固性癌性腹腔积液、肠道梗阻、恶病质，是胃癌死亡的主要原因。针对合并腹膜转移的Ⅳ期胃癌病人，除了全身化疗的治疗方案外，联合腹腔灌注化疗也成为了研究的重点。
日本的PHOENIX-GC研究是一项随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入164例有腹膜转移的晚期胃癌病人。腹腔+全身联合化疗114例（IP组）：分别于第1、8天腹腔灌注紫杉醇20 mg/m2，静脉滴注紫杉醇 50 mg/m2，第1~14天口服S-1 80 mg/m2，3周为1个疗程；单纯全身化疗50 例（SP组）：第1~21天口服S-1 80 mg/m2，第8天静脉滴注顺铂60
mg/m2，给药5个疗程。经入组病例调整计算后，IP组病人中位OS为17.7个月，SP组为14.3个月（P=0.022）；3年总生存率分别为21.9%、6.0%。结果提示腹腔+全身联合化疗治疗胃癌腹膜转移，可使病人生存获益［25］。在PHOENIX 研究的基础上，我国开展了Dragon Ⅰ前瞻性临床Ⅱ期单臂研究，共入组67例胃癌腹膜转移病人，其中邻近病灶的腹膜转移（P1）占1.5%，远处腹膜少数转移（P2）占7.7%，远处腹膜多数转移（P3）占90.8%。采用与PHOENIX-GC研究IP组同样的治疗方案，平均5.5个疗程，所有病例随访3年，结果显示，67例病人的1、2、3 年中位总生存率分别为67.2%、31.3%和14.9%；完成转化手术42例，未手术25例，中位OS分别为22.3、10.0个月；R0切除23例，R2切除19例，中位OS分别为31.3、15.8个月；根据术后病理检查报告yPN0~1期病人中位OS未达到，yPN2~3期病人中位OS为19.3个月；肿瘤退缩分级（TRG）1a~1b级病人中位OS为30.7个月，TRG 2~3级者为19.9个月。表明对于有腹膜转移的晚期胃癌病人，排除其他多发性远处转移，采取积极的腹腔+全身联合转化治疗并行R0切除，能明显改善预后［26-27］。
2.3 全身化疗联合免疫治疗 ATTRACTION-4研究尝试将纳武利尤单抗（Nivolumab）前推至晚期胃癌的一线治疗，结果发现，纳武利尤单抗联合SOX方案的ORR为57.1%，纳武利尤单抗联合XELOX方案的ORR为76.5%［28］。近期发布的CheckMate-649研究结果进一步证实，在晚期不可切除食管癌、胃癌或食管胃结合部腺癌（AEG）病人中，联合纳武利尤单抗治疗显著提高了ORR（60% vs. 45%）［29］。KEYNOTE-062研究也将帕博利珠单抗应用于晚期胃癌的一线治疗，结果显示，化疗联合帕博利珠单抗后，ORR有所提高（CPS≥1，48.6% vs. 37.2%；CPS≥10，52.5% vs. 37.8%）［30］。Kim等［31］的研究结果表明，帕博利珠单抗用于治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）和EB病毒（+）的转移性胃癌病人，ORR分别达到85.7%、100%。在KEYNOTE-811研究中，264例HER-2阳性晚期胃癌或AEG病人被随机分至帕博利珠单抗组或安慰剂组，联合曲妥珠单抗、奥沙利铂（或顺铂）及卡培他滨（或氟尿嘧啶）进行治疗，中期分析结果显示，帕博利珠单抗组ORR为74%，显著高于安慰剂组的52%（P<0.001）［32］。
上述结论提示，化疗与免疫治疗的联合应用在晚期胃癌的转化治疗中展现出良好的前景，但仍缺乏将免疫治疗应用于晚期胃癌的转化治疗的前瞻性研究数据。我国梁寒团队设计了一项Ⅱ期前瞻性临床研究（NCT04267549），评估信迪利单抗（Sintilimab）联合双药化疗（S-1/白蛋白紫杉醇）及阿帕替尼在晚期不可切除HER2阴性胃癌病人中转化治疗的可行性。截至2022年1月，共纳入55例病人，ORR为54.5%（30/55），疾病控制率（diseases control rate，DCR）为98.2%（54/55）。33例病人接受转化手术，成功率为60%，其中22例实现R0切除，R0切除率为66.7%，病理完全缓解（pCR）率为15.2%（5/33）。意向治疗（ITT）人群分析显示，中位OS为18.8个月（95%CI 10.8-26.8），1年总生存率为77.5%。整体评价用药方案安全性好，手术相关并发症并未增加，无手术死亡及二次手术发生［33］。
此外，化疗联合免疫治疗在胃癌新辅助治疗中的探索已取得多项进展，多个临床研究显示出较高的ORR、R0切除率以及病理缓解率。KEYNOTE-585试验数据显示，与单独采用FLOT方案化疗相比，围手术期帕博利珠单抗联合FLOT方案化疗组的pCR率明显增高（12.9% vs. 2.0%，P<0.001）［34］；MATTERHORN试验结果显示，与单独围手术期化疗相比，围手术期化疗联合度伐利尤单抗（Durvalumab）可显著提高pCR率，绝对差异为12%（19% vs. 7%，P<0.001）［35］。在转化治疗中，获得较高缓解率的治疗方案是实现成功转化的关键因素，针对Ⅳ期胃癌的化疗联合抗程序性死亡受体1（PD-1）药物及靶向治疗的转化治疗模式，或将成为今后的研究热点。
近年来，晚期胃癌的转化治疗取得了一定的进展，但转化治疗模式在实施过程中的细节问题仍存在争议，例如：如何筛选潜在对转化治疗有效的人群；是否应依据不同转移部位（腹膜转移、淋巴结转移、肝转移）选择不同转化治疗方案；在联合应用免疫治疗后部分病人达到pCR，如何利用影像学手段进行pCR的预测以及个体化治疗。Ⅳ期胃癌作为一种全身性疾病，在转化治疗的过程中，应充分发挥多学科综合治疗协作组（MDT）的优势。
综上所述，Ⅳ期胃癌转化治疗仍在探索阶段，目前多数结论主要基于小样本回顾性研究，且部分研究并未对转化治疗和新辅助治疗进行区分。因此，迫切需要大规模前瞻性随机对照研究进一步验证。此外，晚期胃癌具有高度异质性，个体差异显著，原发灶与转移灶之间分子病理特征各异，需要对胃癌表观遗传学、基因组学和蛋白组学信息深入认识，以指导病人的个体化治疗。
参考文献
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［1］ 曹毛毛，陈万青. 中国恶性肿瘤流行情况及防控现状［J］. 中国肿瘤临床，2019，46(3): 145-149.
［2］ 徐泽宽，李铮，徐皓. 从2023年国际胃癌大会看胃癌外科治疗进展与发展趋势［J］. 中国实用外科杂志，2023，43(9): 971-974.
［3］ Fujitani K，Yang HK，Mizusawa J，et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): A phase 3，randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol，2016，17(3): 309-318.
［4］ Yoshida K，Yamaguchi K，Okumura N，et al. Is conversion therapy possible in stage Ⅳ gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification［J］. Gastric Cancer，2016，19(2): 329-338.
［5］ 朱正纲. 晚期胃癌转化治疗的理念与临床意义［J］. 外科理论与实践，2017，22(1): 1-4.
［6］ 朱正纲. 依据临床循证医学研究探讨晚期胃癌的转化治疗［J］. 中国实用外科杂志，2023，43(1): 71-76.
［7］ Yamaguchi K，Yoshida K，Tanaka Y，et al. Conversion therapy for stage Ⅳ gastric cancer-the present and future［J］. Transl Gastroenterol Hepatol，2016，1: 50.
［8］ Bismuth H，Adam R，Levi F，et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］. Ann Surg，1996，224(4): 509-522.
［9］ Nakajima T，Ota K，Ishihara S，et al. Combined intensive chemotherapy and radical surgery for incurable gastric cancer［J］. Ann Surg Oncol，1997，4(3): 203-208.
［10］ Yoshida K，Yasufuku I，Terashima M，et al. International retrospective cohort study of conversion therapy for stage Ⅳ gastric cancer 1 (CONVO-GC-1) ［J］. Ann Gastroenterol Surg，2022，6(2): 227-240.
［11］ Chevallay M，Wassmer CH，Iranmanesh P，et al. Multimodal treatment in oligometastatic gastric cancer［J］. World J Gastrointest Oncol，2022，14(2): 434-449.
［12］ Inoue K，Nakane Y，Kogire M，et al. Phase Ⅱ trial of preoperative S-1 plus cisplatin followed by surgery for initially unresectable locally advanced gastric cancer［J］. Eur J Surg Oncol，2012，38(2): 143-149.
［13］ Kitayama J，Ishigami H，Yamaguchi H，et al. Salvage gastrectomy after intravenous and intraperitoneal paclitaxel (PTX) administration with oral S-1 for peritoneal dissemination of advanced gastric cancer with malignant ascites［J］. Ann Surg Oncol，2014，21(2): 539-546.
［14］ Fukuchi M，Ishiguro T，Ogata K，et al. Prognostic role of conversion surgery for unresectable gastric cancer［J］. Ann Surg Oncol，2015，22(11): 3618-3624.
［15］ Kinoshita J，Fushida S，Tsukada T，et al. Efficacy of conversion gastrectomy following docetaxel，cisplatin，and S-1 therapy in potentially resectable stage Ⅳ gastric cancer［J］. Eur J Surg Oncol，2015，41(10): 1354-1360.
［16］ He Q，Li Y，Ma L，et al. Application of FLEEOX preoperative chemotherapy via intra-arterial and intravenous administration in treatment of unresectable locally advanced gastric cancer［J］. J Gastrointest Surg，2016，20(8): 1421-1427.
［17］ Mieno H，Yamashita K，Hosoda K，et al. Conversion surgery after combination chemotherapy of docetaxel，cisplatin and S-1（DCS） for far-advanced gastric cancer［J］. Surg Today，2017，47(10): 1249-1258.
［18］ Sato Y，Ohnuma H，Nobuoka T，et al. Conversion therapy for inoperable advanced gastric cancer patients by docetaxel，cisplatin，and S-1（DCS） chemotherapy: A multi-institutional retrospective study［J］. Gastric Cancer，2017，20(3): 517-526.
［19］ Al-Batran SE，Homann N，Pauligk C，et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection on survival in patients with limited metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: The AIO-FLOT3 trial［J］. JAMA Oncol，2017，3(9): 1237-1244.
［20］ Ishigami H，Yamaguchi H，Yamashita H，et al. Surgery after intraperitoneal and systemic chemotherapy for gastric cancer with peritoneal metastasis or positive peritoneal cytology findings［J］. Gastric Cancer，2017，20(suppl1)：128-134.
［21］ 严超，石红鹏，刘瑩，等. 胃癌腹膜转移的新辅助腹腔内联合全身化疗：初步研究［J］. 外科理论与实践，2017，22(1): 32-39.
［22］ Sawasaki M，Tsubamoto H，Nakamoto Y，et al. S-1，oxaliplatin，nab-paclitaxel and itraconazole for conversion surgery for advanced or recurrent gastric cancer［J］. Anticancer Res，2020，40(2): 991-997.
［23］ Al-Batran SE，Goetze TO，Mueller DW，et al. The RENAISSANCE (AIO-FLOT5) trial: effect of chemotherapy alone vs. chemotherapy followed by surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction - A phase Ⅲ trial of the German AIO/CAO-V/CAOGI［J］. BMC Cancer，2017，17(1): 893.
［24］ Nashimoto A，Akazawa K，Isobe Y，et al. Gastric cancer treated in 2002 in Japan: 2009 annual report of the JGCA nationwide registry［J］. Gastric Cancer，2013，16(1): 1-27.
［25］ Ishigami H，Fujiwara Y，Fukushima R，et al. Phase Ⅲ trial comparing intraperitoneal and intravenous paclitaxel plus S-1 versus cisplatin plus S-1 in patients with gastric cancer with peritoneal metastasis: PHOENIX-GC Trial［J］. J Clin Oncol，2018，36(19): 1922-1929.
［26］ Yang ZY，Yuan F，Lu S，et al. Efficacy and safety of conversion therapy by intraperitoneal and intravenous paclitaxel plus oral S-1 in gastric cancer patients with peritoneal metastasis: A prospective phase Ⅱ study［J］. Front Oncol，2022，12: 905922.
［27］ 朱正纲. 预防与治疗胃癌腹膜转移的若干关键问题［J］. 外科理论与实践，2021，26(1): 1-6.
［28］ Boku N，Ryu MH，Kato K，et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated，unresectable，advanced，or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized，phase Ⅱ trial (ATTRACTION-4) ［J］. Ann Oncol，2019，30(2): 250-258.
［29］ Janjigian YY，Shitara K，Moehler M，et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric，gastro-oesophageal junction，and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): A randomised，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet，2021，398(10294): 27-40.
［30］ Shitara K，Van Cutsem E，Bang YJ，et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line，advanced gastric cancer: The KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol，2020，6(10): 1571-1580.
［31］ Kim ST，Cristescu R，Bass AJ，et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer［J］. Nat Med，2018，24(9)：1449-1458.
［32］ Janjigian YY，Kawazoe A，Bai Y，et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial［J］. Lancet，2023，402(10418): 2197-2208.
［33］ 李斌，梁寒. Ⅳ期胃癌转化治疗的研究现状［J］. 广东医学，2023，44(6): 672-678.
［34］ Shitara K，Rha SY，Wyrwicz LS，et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre，double-blind，randomised phase 3 study［J］. Lancet Oncol，2024，25(2)：212-224.
［35］ Janjigian YY，Al-Batran SE，Wainberg ZA，et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global，phase Ⅲ MATTERHORN study［J］. Ann Oncol，2023，34(suppl 2): 1315-1316.