这种免疫细胞，加剧阿尔茨海默病风险！《细胞》子刊揭示全新协同发病机制

学术经纬

2024-11-07 08:03发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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划重点

01《细胞-干细胞》杂志发表了一项新研究，揭示了APOE4和小胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的协同作用。

02研究发现，清除小胶质细胞后，APOE4蛋白将不再造成淀粉样蛋白与tau蛋白的大量堆积。

03为此，研究团队开发了全新的嵌合小鼠模型，以模拟人类大脑中的神经元表现。

04结果显示，小胶质细胞被人类神经元产生的APOE4激活，从而可能有助于生成AD中的错误折叠蛋白聚集体。

05通过药物特异性清除促炎的小胶质细胞，或许可以降低APOE4基因携带者的AD患病风险，或是延缓AD症状。

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▎药明康德内容团队编辑

小胶质细胞是一类重要的免疫细胞，可以在健康的大脑中清除有害蛋白。然而，当阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素载脂蛋白E4（APOE4）存在时，小胶质细胞却会起到相反的作用，从保护状态转变为有害状态。这时，这些细胞会引起炎症以及错误折叠的蛋白聚集体。不过，小胶质细胞如何影响神经元中APOE4相关的AD发病机制，仍然是未知数。

在一项发表于《细胞-干细胞》的新研究中，加州大学旧金山分校、格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）黄亚东教授领导的团队构建了植入人类神经元的嵌合小鼠模型，并由此发现，清除小胶质细胞后，APOE4蛋白将不再造成淀粉样蛋白与tau蛋白的大量堆积。这一发现揭示了APOE4和小胶质细胞在AD发病机制中的协同作用，并且提出通过药物减少特定的小胶质细胞，或将有助于AD的治疗。

人类的APOE蛋白有三种主要形式，包括最常见的APOE3、会降低AD风险的APOE2，以及臭名昭著的APOE4。APOE4突变会增加AD的患病风险，而当个体的两个拷贝均为APOE4时，患病风险进一步提升。携带两个APOE4基因拷贝的人，患AD的风险比APOE3携带者高出10倍以上。

要研究APOE变体与脑细胞的复杂作用，小鼠模型并不可少。不过，要在小鼠身上模拟人类大脑并不容易。如果只是将人类APOE4基因递送至小鼠体内，并不足以完全模拟人类脑细胞在AD中的表现。

为此，研究团队开发了一种全新的嵌合小鼠模型——小鼠不仅携带了人类APOE基因，它们的脑部在成熟之后，还植入了人类神经元，因此可用于模拟晚发型AD。利用这一创新，研究团队能够研究携带APOE4基因的人类神经元（人类APOE4神经元）如何在老年人群大脑中导致阿尔茨海默病。

在嵌合小鼠模型中，研究证实了人类APOE4神经元的存在会导致高水平的淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体。相比之下，人类APOE3神经元会导致中等水平的有害蛋白堆积，而完全缺乏APOE的人类神经元会导致更少的tau蛋白聚集体，以及更分散的淀粉样蛋白堆积。

接下来，研究团队使用嵌合小鼠模型进一步探究了小胶质细胞与人类APOE4神经元之间的关系。作者使用PLX3397（小胶质细胞中一种关键蛋白的抑制剂）选择性地从嵌合小鼠的大脑中清除小胶质细胞。在含有人类APOE4神经元的小鼠中，淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体的水平显著下降。这一结果说明，APOE4和小胶质细胞共同作用，驱动AD进展。

利用单细胞RNA测序，研究团队进一步找到了两种促炎性的小胶质细胞亚群。在携带人类APOE4神经元的小鼠中，30%的小胶质细胞都是促炎性最强的亚群，这一比例在携带人类APOE3神经元的正常小鼠中为20%，而在缺乏APOE的人类神经元的小鼠中仅为8%。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

这些结果表明，小胶质细胞被人类神经元产生的APOE4激活，从而可能有助于生成AD中的错误折叠蛋白聚集体。而通过药物特异性清除促炎的小胶质细胞、降低炎症活动水平，或许可以降低APOE4基因携带者的AD患病风险，或是延缓AD症状。

作者指出，这项研究开发的全新小鼠模型以及初步结果为更好地了解AD（尤其是APOE4相关的AD）、开发治疗药物提供了一条新道路。

参考资料：

[1] Antara Rao et al, Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer's disease model, Cell Stem Cell (2024). DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.005

[2] Brain immune cells amplify damage caused by Alzheimer’s risk gene, study finds. Retrieved on Nov. 4th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1063697

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