癌细胞竟能“长手”，偷走免疫细胞的线粒体，却没想到免疫细胞能“充电”！

1918年，当一战的形势逐渐明朗时，著名的物理学家爱因斯坦收到一位女性朋友的委托，希望他写信劝劝她当时在一个精锐骑兵团担任医生的儿子——让他重回学术界。这位母亲认为，失去儿子的才能会是这个世界的悲剧。13年后，这位医生不负所望，成为了当年唯一的诺贝尔生理学或医学奖的获得者。这个擅长马术的医生正是德国生物化学家奥托·海因里希·瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg），他因为发现线粒体中“呼吸酶的性质和作用方式”于1931年获得了诺奖。

瓦尔堡的一生共获得了47次诺奖提名，而他在一生中都在研究两个基本的生物学问题：生命的能量是什么？以及癌细胞和正常细胞在代谢上的差异。如今来看，瓦尔堡极富远见，癌细胞的能量代谢至今都是科学界最受关注的领域之一。20世纪20年代，瓦尔堡曾发现癌细胞可以进行有氧糖酵解——在有氧的情况下，也能吸收大量葡萄糖产生乳酸。这个过程在它们的细胞质中进行，因此不需要线粒体，可以产能更快，可以让癌细胞实现快速增长。

当时，瓦尔堡认为，这是由于癌细胞线粒体异常或者缺陷导致的。不过后续的一些研究显示，癌细胞的线粒体可能并不会有明显缺陷，反而是缺少线粒体，会让它们的致癌性降低。一个观点则认为，肿瘤细胞拥有代谢可塑性，可以在糖酵解和氧化磷酸化（需要线粒体，产能更多）之间切换，以适应不同的生存挑战。

相比之下，人体内正常的细胞则非常依赖线粒体供能，而癌细胞似乎不仅知道这一点，还以此发现了打倒抗癌的T细胞的方式。3年前，美国哈佛医学院的副教授Shiladitya Sengupta的研究团队在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上发表了一项研究。他们发现，癌细胞的体表会伸出多个“大手”，即长的纳米管道，以连接T细胞。这个举动充满敌意，它们会通过管道，偷走T细胞的线粒体。（点击阅读：首次发现：癌细胞竟能“伸出大手”，掏走免疫细胞的线粒体！）

科学家认为癌细胞对免疫细胞使出了一招“釜底抽薪”，而随着T细胞被“偷家”，它们也会失去战斗能力，从此一蹶不振。

线粒体，没有它一个都别想活（除了原核生物）图片来源：维基百科

或许是看到T细胞过于惨兮兮，今年9月，Sengupta的研究团队又在《细胞》（Cell）上发表了一篇论文。这次，他们为T细胞找到了一个能为其“超能充电”的后援。那么获得超能状态的T细胞对战癌细胞，胜算又有几何呢？

T细胞：完蛋，血条掉完了

当T细胞到达肿瘤周围时，肿瘤微环境中的多种分子，就会开始抑制T细胞的活性。而之后，T细胞更是会被偷走一些供能的线粒体，变得举步维艰，很快便走向了衰竭。这有点像是在反派大佬的压迫下，顶尖高手的装备、血量一顿狂掉，最后各种修炼的绝招完全没有机会发挥出来。

三个T细胞围攻癌细胞 图片来源：维基百科

而这个过程似乎是不可逆的。科学家就曾发现如果将细胞中的线粒体全部去除，它们就无法产生新的线粒体。这个现象可以追溯到真核细胞中线粒体的起源。线粒体是真核细胞中一个关键的细胞器，内共生假说和现有的基因数据都证实，线粒体可能起源于阿尔法变形菌。线粒体也只能通过二元裂变形成，这正是细菌和古细菌使用的细胞分裂形式。

不过就算癌细胞会偷家，也不是全然没有希望。一些研究人员就观察到，一些细胞的线粒体可以转移到受损细胞中，促进受损细胞修复。这也让研究人员产生了一种新想法，给T细胞也输点线粒体，让它们恢复战斗力。

线粒体：一种战略资源

线粒体转移最主要的方式之一就是利用纳米管道。这种纳米管是细胞利用F-肌动蛋白形成的膜突起，它可以跨越很远的距离来桥接两个细胞。在这项新研究中，Sengupta和同事发现在人和小鼠体内，一种存在于人骨髓中的多能干细胞——骨髓基质细胞（BMSC）和CD8+ T细胞之间都会存在复杂的纳米管。其中BMSC会参与调节T细胞的功能和分化。

为了确定BMSC是否会向CD8+ T细胞输送线粒体，研究人员用人和小鼠的细胞分别进行了实验。他们先用红色荧光蛋白（DsRed）标记了BMSC中线粒体的亚基蛋白，再将BMSC和CD8+ T细胞共培养24小时后。结果发现，部分人和小鼠的CD8+ T细胞出现了红色荧光蛋白的信号。

研究人员还使用鬼笔环肽-绿色荧光（Phalloidin Green）对BMSC和CD8+ T细胞的F -肌动蛋白进行标记。当他们放大纳米管上的一些细节时，有了一个预期中的发现：绿色荧光的下面，有红色荧光标记的线粒体在移动。这也证实了研究人员的猜测，线粒体可以借由纳米管道，从BMSC运输到CD8+ T细胞。

如果说，癌细胞和T细胞之间的纳米管是吸走T细胞能量的“巨大吸管”。那么，BMSC和CD8+ T细胞之间的则是一条紧急救援纳米管道，而在这些纳米管道的构建中，关键的TLN2基因发挥了重要作用。在CD8+ T细胞或BMSC中的TLN2缺失，都足以显著损害线粒体转移率。在BMSC中，这种影响尤为显著。

上擂台，“超能”T细胞！

线粒体的一个关键任务是通过有氧呼吸产生能量。研究人员发现，当CD8+ T细胞接受线粒体，会变身为拥有更高基础呼吸的“超能”T细胞，其备用呼吸能力（SRC）也会提高，可以帮助T细胞应对高能量代谢的情况。

而这些“超能”T细胞更能有效地进入肿瘤内部，而那些正常的T细胞仍然会被排除在肿瘤之外，只能在肿瘤外围发挥功能。在线粒体的加持下，这些“超能”T细胞的代谢率也不会受到肿瘤的明显影响。

小鼠实验显示，拥有“超能”T细胞的患癌小鼠的生存时间明显更长。这些“超能”T细胞在肿瘤微环境中更加活跃，发挥出了真正的杀伤能力，可以让肿瘤消退更快。研究人员表示，BMSC的线粒体对对抗肿瘤的CD8+ T细胞产生了深远的影响：让这些“超能”T细胞的存活率增加，拥有了强劲的、在肿瘤中扩张的能力。与此同时，它们对肿瘤引起的耗竭有了更强的抵抗力，且能变身为更具杀伤能力的“杀手”——高度特化的细胞毒性效应细胞。

图片来源：Pixabay

更令人惊喜的是，这个效果并不是短暂的，而是可以长期存在。这些“超能”T细胞获得的线粒体可以通过重复分裂，传递给它们的子细胞。在转移过程发生1个月后，“超能”T细胞仍然拥有更多的线粒体。

这是一辆赛车

9月27日，一项发表于《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）的研究也证实，线粒体转移可以逆转T细胞的命运轨迹，让它们对凋亡等死亡指令，拥有更高的抵抗能力。另外，如果将线粒体提供给能特异性抗癌的CAR-T细胞，这些细胞将会在人体存活更长的时间，发挥更强的抗癌能力。

巴西里约热内卢国家癌症研究所（INCA）的研究员、文章的共同作者之一Martín Hernán Bonamino表示，这就像是将一辆标准轿车改造成一辆赛车。那些接受了线粒体的CAR-T细胞不仅生存率提高，还具备了最佳的性能，能更有效地攻击癌细胞。

总的来说，一个最关键的决定因素是线粒体的结构和功能是否正常，而这和线粒体DNA的突变密切相关。大约60%的癌症病例发生在65岁及以上的患者中，而线粒体DNA发生累积损伤的可能性是核DNA的10倍。因此，癌症患者线粒体DNA中累积突变，可能会更多，而他们的线粒体是否正常，能否都发挥该有的作用，或许还是一个值得深入探究的问题。另外，研究人员较为担忧的一点是，在现有的转移过程中，线粒体转移率较低，大约为10%左右，这可能会影响这一方式后续在临床上的相关应用。