医脉通导读
本项基于韩国全国性真实世界数据的分析显示，新发精神分裂症患者使用氯氮平后，新发强迫症的风险为氟哌啶醇的2.86倍；另外七种主流抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮）的这一风险与氟哌啶醇无显著差异。
15-20岁及21-44岁被诊断为精神分裂症的患者使用氯氮平后，新发强迫症风险显著高于氟哌啶醇，而45-60岁组无此现象；无论男性还是女性，使用氯氮平后新发强迫症的风险均显著高于氟哌啶醇；近60%的强迫症发生于氯氮平治疗的最初两年内。
作为一种著名的「脏药」，氯氮平与突触后膜5-HT1C、5-HT2A、5-HT2C受体均有较强亲和力。此外，氯氮平与多巴胺D2受体的亲和力较低，且解离速度快。氯氮平的上述药理学特征可能与新发强迫症风险较高相关。
强迫症（OCD）/强迫症状（OCS）在精神分裂症患者中相当常见，主要包括以下三种情况：
1. 强迫症/强迫症状是精神分裂症的前驱期症状；
2. 强迫症/强迫症状与精神分裂症几乎同时发生；
3. 抗精神病药导致强迫症/强迫症状。
临床常用的非典型抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮，均可能在一部分患者中诱发或加重强迫症/强迫症状。然而，哪些抗精神病药的这一风险更高，既往研究结果并不一致，原因在于这些研究样本量偏小，研究设计存在差异，强迫症/强迫症状的评估工具不同，以及样本偏倚等。有必要进一步探讨这一课题，以更好地指导临床用药。
在这一背景下，东亚近邻韩国的一组研究者开展了一项全国性巢式病例对照研究，比较了新发精神分裂症患者使用9种主流抗精神病药后新发强迫症的相对风险。该研究发表于Acta Psychiatr Scand.。
研究者使用了韩国全国2008-2018年的医保数据，研究对象为该时段新发精神分裂症的15-60岁个体；为尽可能纳入真正的新发精神分裂症患者，研究设置了2年的洗脱期，故实际纳入的是2010年-2018年的新发患者。新发强迫症的诊断严格遵循ICD-10诊断标准（F42），且确诊于精神分裂症之前、确诊于精神分裂症诊断后的2周内、确诊前3个月内未使用抗精神病药的强迫症个案均被排除在外。
研究者基于性别、入组年龄、精神分裂症诊断日期、观察期、医院地区及医院级别，将使用抗精神病药后新发强迫症的患者以1:4的比例与未患强迫症的患者进行了巢式病例-对照匹配，并以氟哌啶醇作为参照药物，使用多变量条件logistic回归分析计算了九种常用抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮）治疗后患者新发强迫症的相对风险。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。
2010-2018年间使用上述九种抗精神病药治疗的47,808名精神分裂症患者中，777人在用药后新发强迫症，其中775人与3,100名对照进行了匹配。
表1 九种抗精神病药治疗后患者新发强迫症的相对风险（以氟哌啶醇作为参照）
以氟哌啶醇作为参照，充分调整混杂因素（Model 2）后，氯氮平与精神分裂症患者新发强迫症风险升高显著相关（aOR 2.86; 95%CI [1.63-5.03]）。
其他七种抗精神病药，包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮，患者用药后新发强迫症的风险均与氟哌啶醇无显著差异。
氯氮平治疗后新发强迫症的特征
1,103名使用氯氮平的新发精神分裂症患者中，35人（3.17%）新发强迫症。
这35名患者中，15-20岁、21-44岁、45-60岁被诊断为精神分裂症者分别为15人、17人和3人。分析显示，15-20岁组（p = 0.049）及21-44岁组（p = 0.009）患者使用氯氮平后新发强迫症的风险显著高于氟哌啶醇，但45-60岁组未观察到这一现象（p = 0.464）。
就性别而言，无论男性（p = 0.003）还是女性（p = 0.047），使用氯氮平后新发强迫症的风险均显著高于使用氟哌啶醇。
图1 使用氯氮平后新发强迫症诊断的时间分布
自氯氮平治疗开始至诊断强迫症的平均时间为1.90年（SD = 1.54），其中12人（34.3%）＜12个月，超过一半（57.2%）＜24个月。
首次诊断强迫症前，患者正在使用的氯氮平剂量平均为146.32 mg（SD = 100.83）。
本项研究基于真实世界的东亚国家全国性数据，针对精神分裂症患者使用主流抗精神病药后新发强迫症的相对风险给出了较为可靠的参考信息。
总体而言，患者使用氯氮平后新发强迫症的风险为氟哌啶醇的2.86倍，而其他七种主流抗精神病药的这一风险与氟哌啶醇无显著差异。
15-20岁及21-44岁被诊断为精神分裂症的患者使用氯氮平后，新发强迫症风险显著高于氟哌啶醇，而45-60岁组无此现象；无论男性还是女性，使用氯氮平后新发强迫症的风险均显著高于氟哌啶醇；近60%的强迫症发生于氯氮平治疗的最初两年内。
为什么是氯氮平？
氯氮平为何与更高的新发强迫症风险显著相关，确切机制尚不清楚。一种可能的解释是，作为一种著名的「脏药」，氯氮平可显著影响中枢神经系统5-HT能的传递，尤其是与突触后膜5-HT1C、5-HT2A、5-HT2C受体均有较强亲和力。此外，氯氮平与多巴胺D2受体的亲和力较低，且解离速度快。氯氮平的上述药理学特征均可能与新发强迫症风险较高相关。
反观另外两种受体作用广泛的平类药物，喹硫平虽然具有与氯氮平类似的药理学效应，但可以部分激动5-HT1A受体，且与5-HT2A及5-HT2C受体的亲和力也弱于氯氮平。奥氮平与5-HT2受体的亲和力较强，但与D2受体的亲和力高于氯氮平。事实上，较高剂量的利培酮（与D2受体的亲和力同样较高）及奥氮平对强迫症可能具有治疗效应。
总体而言，针对使用氯氮平的精神分裂症患者，应注意新发强迫症的可能性。未来的研究应进一步确认氯氮平的这一风险，并揭示精神分裂症患者使用抗精神病药后新发强迫症的神经生物学机制。
文献索引：Park CI, Han M, Jung I, Kim EH, Kang JI, Kim SJ. A nationwide nested case-control study of new-onset obsessive-compulsive disorder following antipsychotics use in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2021 Sep 26. doi: 10.1111/acps.13375. Epub ahead of print. PMID: 34564841.