抑郁症（MDD）是全球最常见的精神疾病之一，与应激的发生和维持密切相关。童年虐待（CM）作为一种强烈的应激源，被认为是抑郁症的重要风险因素，部分抑郁症患者表现出较小的海马体积。内源性大麻素系统（eCB）在缓解应激反应中发挥着重要作用，并可能与海马体积的变化相关。然而，内源性大麻素与抑郁症及海马体积之间的关系尚不明确，尤其是在存在童年虐待历史的情况下。
近日，加拿大戴尔豪斯大学Raegan Mazurka研究团队在Transl Psychiatry发表了题为Endocannabinoid concentrations in major depression: effects of childhood maltreatment and relation to hippocampal volume的研究论文，首次提供了内源性大麻素在应激、抑郁症和海马体积之间的调节作用的证据，特别是针对经历过童年虐待的个体。
该研究纳入了153名参与者，其中91名为抑郁症患者，62名为健康对照组。研究通过血浆样本分析了两种主要内源性大麻素——N-乙酰乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）。此外，研究还通过磁共振成像（MRI）测量了左右海马体的体积，童年虐待的情况则通过半结构化访谈进行回顾性评估。
研究发现，抑郁症患者的内源性大麻素浓度与健康对照组相比存在显著差异。具体而言，抑郁症患者的AEA水平明显高于健康对照组，尤其是在服用精神药物的患者中。进一步分析显示，童年虐待并未显著调节抑郁症与AEA浓度之间的关系。
在比较使用与未使用精神药物的抑郁症患者时，结果表明，使用精神药物的抑郁症患者的AEA水平显著高于未使用药物者，同时也高于健康对照组。然而，未使用药物的抑郁症患者与健康对照组之间的AEA水平差异不显著。
关于2-AG，研究发现其与童年虐待之间存在显著的互动效应。在抑郁症患者中，存在童年虐待历史的个体其2-AG浓度明显高于无童年虐待经历的患者，而在健康对照组中，童年虐待并未对2-AG浓度产生显著影响。此外，在有或没有童年虐待历史的个体中，抑郁症组与健康对照组的2-AG浓度差异均不显著。
图 1：内源性大麻素浓度与 MDD 和严重 CM 状态的函数关系
海马体积的分析表明，经历严重童年虐待的参与者其左侧海马体积较小，而这种差异主要体现在AEA水平较低的个体中。对于AEA水平较高的参与者，童年虐待对海马体积的影响并不明显，右侧海马体积的分析结果则未显示出类似的显著关系。
进一步分析显示，童年虐待对左侧海马体积的影响在控制抑郁症患者的精神药物使用情况后依然显著，表明AEA在应激反应中可能具有保护作用，这种作用在大脑结构层面得以体现。然而，未发现2-AG浓度与左侧或右侧海马体积之间的显著关联。
图 2：严重 CM 和 AEA 与左海马体积的关系
总体而言，本研究为抑郁症、童年虐待历史、内源性大麻素浓度及海马体积之间复杂关系提供了初步证据。研究表明，抑郁症患者中内源性大麻素的调节作用可能依赖于药物治疗和早期生活应激事件，特别是童年虐待。这些结果提示，AEA可能通过缓解应激对海马体的影响，发挥保护大脑结构的作用，而2-AG的作用机制仍需进一步研究。
参考文献：
Mazurka, R., Harkness, K.L., Hassel, S. et al. Endocannabinoid concentrations in major depression: effects of childhood maltreatment and relation to hippocampal volume. Transl Psychiatry 14, 431 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03151-z