目前，我们对肾病的发生发展，特别是细胞和分子层面的认识并不明确。因此，许多肾病患者依然会发展为终末期肾脏病（ESRD），其中我们对糖尿病肾病（DKD）的认识也不是特别明确。特别是为什么有些糖尿病患者终身不发生DKD，而有些在确诊糖尿病时，就已经出现了肾损伤了呢？在细胞和分子层面，这些患者有什么不同吗？这些不同可能就是我们治疗DKD的新靶点。
近期，医脉通肾内频道有幸邀请到来自武汉大学人民医院的梁伟教授为我们讲述DKD、肾脏细胞代谢异常和肾脏纤维化之间的关系，并提示哪些潜在靶点值得大家关注。
专家简介
梁伟教授
武汉大学人民医院
医学博士，主任医师，副教授
中国病理生理学会肾脏病专委会第一届委员
中华医学会肾脏病分会第十一届委员会青年委员
中国医师协会肾脏内科医师分会第四届委员会青年委员
湖北省医学生物免疫学会青委会委员
武汉医学会肾脏病分会第六届委员会委员
《临床肾脏病杂志》编委
《中华肾脏病杂志》审稿专家
01
近日，Nature review of nephrology 发布了一项关于肾脏纤维化和代谢异常相关的综述（Metabolism at the crossroads of inflammation and fibrosis in chronic kidney disease），提示肾脏细胞的代谢和供能异常是导致肾脏纤维化的重要因素之一。除了肾脏纤维化，您认为，肾脏细胞的代谢异常还在哪些肾病中扮演着重要角色？
梁伟教授
近10年来，肾脏病领域有许多关于肾脏固有细胞的异常能量代谢与疾病关系的文章。为什么是10年以来呢，因为2014年12月1日，Nature Medicine发布了一篇研究1。这是一项全基因组转录研究，通过对95例正常和纤维化的人肾小管组织进行了系统和网格分析，发现炎症和代谢是疾病肾脏中最主要的失调途径。特别是，研究人员发现患有肾小管间质纤维化的人类和小鼠模型中，与对照组相比，关键的脂肪酸氧化（FAO）酶和调节剂的表达较低，而细胞内脂质沉积较高。体外研究提示，纠正FAO可以保护小鼠免受肾小管间质纤维化的影响，提示纠正FAO代谢缺陷可能有助于预防和治疗慢性肾脏病（CKD）。这项研究开启了能量代谢与肾脏疾病之间研究的序幕。我个人认为能量异常代谢和肾小球疾病、足细胞损伤和肾小管损伤相关。
肾小球疾病
我在德国求学期间，主要做的就是肾小球疾病与代谢异常的相关研究。我们通过多种遗传和药理学方法，干扰足细胞的代谢模型。例如，不给细胞模型供给葡萄糖。结果发现异常的亚精胺信号是启动足细胞自噬的基础。转化研究揭示了在体内外局灶节段性肾小球硬化症中亚精胺信号通路的改变。因此，补充外源性亚精胺可能是一种新型治疗策略，因为它可以通过抑制EP300成功激活正常的自噬。而EP300在控制细胞生长、分裂和促进细胞分化中起到重要作用。此外，在对照了MAFB野生型小鼠和自噬缺陷型小鼠的代谢组学信息后，我们发现了一种正反馈机制，即自噬本身可以维持多胺代谢和亚精胺合成，从而形成不断加强正常的自噬活动，调节细胞生长、分裂以及分化。维持高水平的自噬也可以维持足细胞滤过屏障，从而对于延缓或治疗肾小球疾病。我们研究团队认为，补充亚精胺可能是一种恢复肾小球疾病中细胞正常自噬的新疗法。这项研究已在2020年的Kidney International发布2。
足细胞损伤
我们团队的另一个相关研究就是通过敲除足细胞关于脂肪酸代谢的相关基因后，探究小鼠可能发生哪些肾脏疾病。结果发现，小鼠没有显著的临床表现。我们提出一个假说，即足细胞可能主要依靠糖酵解供能。但是这也和现有知识相悖，糖酵解供能的细胞都是代谢、分裂非常旺盛的细胞，如肿瘤细胞，但是足细胞不是一个高度增殖细胞。因此，这个假说是否成立我们还做了更多研究，特别是如果我们能够抑制/阻断糖酵解，是否意味着小鼠会发生肾病？
结果发现，在体内和体外暴露于血管紧张素II的足细胞中，丙酮酸激酶M2（一种关键糖酵解酶）的表达迅速下降，并减少了糖酵解通量。小鼠足细胞特异性丙酮酸激酶M2的缺失加重了血管紧张素II诱导的肾小球和足细胞损伤，表现为足突消失和蛋白尿。糖酵解抑制伴有三磷酸腺苷缺乏。细胞骨架重塑和足细胞凋亡。机制上，我们发现血管紧张素II诱导的糖酵解障碍导致足突能量供应不足，导致足细胞损伤。此外，从高血压肾病和糖尿病肾病患者的肾活检中发现，丙酮酸激酶M2的表达在足细胞中降低。因此，我们的研究结果表明，激活糖酵解是一种潜在的足细胞损伤治疗策略。这项研究结果去年发表于Kidney International3。
肾小管疾病
其实，肾脏是仅次于心脏的耗能器官，而肾脏中最耗能的部位就是肾小管。肾小管最重要的功能就是转运，因为人体每日会产生120L原尿，然后肾小管需要不断转运、重吸收、滤过、分泌，浓缩原尿至1000~1500ml（每日正常尿量）。这些耗能远高于肾小球。由于有如此高的能量需求，肾小管细胞的线粒体密度也显著高于其他细胞。我们也发现当肾小管线粒体密度降低时，肾脏容易发生纤维化。当然，我个人认为线粒体密度降低并非肾脏纤维化的“因”，而是细胞受损状态下，其代偿性的一种适应性改变。真正导致线粒体减少的原因可能是其他原因，这方面我们可能还需要进行更多研究。
02
您认为，我们可否通过改善患者肾脏细胞和/或系统性代谢来改善患者的肾脏功能呢？有哪些潜在靶点值得大家关注呢？
梁伟教授
事实上当然是可以通过改善患者肾脏细胞和/或系统性代谢来改善患者的肾脏功能或延缓肾脏疾病进展的。细胞层面可以补充亚精胺或丙酮酸激酶M2分别可以帮助足细胞维持正常自噬和正常结构，从而维持足细胞的正常生理功能，达到延缓或治疗肾脏疾病的目的（详见上个问题）。这里我将着重介绍下系统性代谢改善与肾脏疾病之间的关系，以DKD为例。
在临床中，并非所有糖尿病患者均会发生肾脏疾病，可能仅20%~40%的患者会发生DKD，那么这是为什么呢？事实上，已经发展成DKD的患者，他们大多有严重的高血压、血糖较高（或未控制）、肥胖、较长的糖尿病史、生活方式较为不健康（吸烟、高盐、高糖饮食等）等诸多风险因素。既往学者认为DKD的发生主要来源于“糖毒性”，但是一些研究发现“糖毒性”似乎对肾脏细胞不成立，在不同葡萄糖浓度下，肾脏细胞的功能和结构未出现显著差异。
我们假设DKD的发生与2次打击相关。第一次打击，即糖尿病，使肾脏处于一种亚健康状态下，使其更易受到其他危险因素的负面影响。这是一项“公平”的打击，所有糖尿病患者都会发生。第二次打击，就是其他风险因素了，如高血压、血糖较高（或未控制）、高血脂、肥胖、较长的糖尿病史、高盐、高蛋白饮食、吸烟以及睡眠呼吸暂停。这些风险因素都能够对肾脏的供血或肾单元造成损伤，从而使患者进展为DKD。
一个经常锻炼、体力较好的健康人，长跑5km可能不会有太大负担，但是对于处于亚健康、不锻炼的人而言，跑完5km可能就需要医疗救助。糖尿病患者的肾脏类似于后者，如果有太多负担，则会进展为疾病，如DKD。然而，如果患者控制血压、健康饮食、科学运动，改善系统性代谢，则肾脏负担较小，那么可能终身不会发生DKD。同样，对于已经发生DKD的患者，在药物治疗的同时，如果能够改善系统性代谢，减少肾脏负担，则可达到事半功倍的效果。
参考文献：
1. Kang HM, Ahn SH, Choi P, et al. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat Med. 2015 Jan;21(1):37-46. doi: 10.1038/nm.3762. Epub 2014 Dec 1.
2. Liang W, Yamahara K, Hernando-Erhard C, et al. A reciprocal regulation of spermidine and autophagy in podocytes maintains the filtration barrier. Kidney Int. 2020 Dec;98(6):1434-1448. doi: 10.1016/j.kint.2020.06.016. Epub 2020 Jun 27.
3. Chen Z, Zhu Z, Liang W, et al. Reduction of anaerobic glycolysis contributes to angiotensin II-induced podocyte injury with foot process effacement. Kidney Int. 2023 Apr;103(4):735-748. doi: 10.1016/j.kint.2023.01.007. Epub 2023 Jan 31.