【Cell子刊】揭示非小细胞肺癌关键驱动力:北京大学黄昊团队发现USP7去泛素化激活KRAS

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【导读】RAS致癌突变是肿瘤发生的关键驱动因素。泛素化调节RAS功能,包括激活、稳定性和定位。虽然几种E3连接酶调节RAS泛素化,但RAS去泛素化,仍然知之甚少。团队的研究表明,泛素特异性蛋白酶7(USP7)直接使KRAS去泛素化,使其稳定并促进非小细胞肺癌NSCLC)细胞的增殖。

2024年11月4日,北京大学深圳研究生院黄昊团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“USP7 deubiquitinates KRAS and promotes non-small cell lung cancer”的研究论文。研究结果表明,USP7是调节RAS稳定性的关键去泛素酶,靶向USP7是抵消NSCLC中KRAS抑制剂耐药的一种有前途的策略。

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https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01268-3

关于非小细胞肺癌 

 01 

非小细胞肺癌(NSCLC)是最普遍的肺癌类型,占肺癌的80%-85%,KRAS基因突变频繁。最近,化合物AMG510,也称为sotorasib(Lumakras,Amgen),已被批准用于治疗靶向KRAS-G12C突变体的NSCLC。然而,除了G12C突变外,在NSCLC患者中还发现了其他致癌KRAS突变,包括G12V(21%)、G12D(17%)和G12A(7%)。由于AMG510特异性靶向G12C突变,因此,其疗效可能会因耐药性的出现而受到影响。


在这项研究中,团队研究了USP7对KRAS去泛素化的分子机制,包括链键选择性、特异性去泛素化位点和参与结合的结构域。团队还探讨了USP7通过KRAS去泛素化,促进NSCLC肿瘤发生的作用。团队进一步评估了USP7抑制剂在细胞水平和小鼠模型中,治疗KRAS抑制剂耐药NSCLC的疗效。

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图形摘要

USP7和KRAS在NSCLC患者中的过表达及其相关性

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USP7和KRAS分别在46%(44/94)和76%(72/94)的NSCLC组织中高表达。肺癌组织中USP7和KRAS蛋白水平之间,存在显著的正相关(R=0.327,p=0.001),而这种相关性在癌旁组织中相对较弱。与低表达水平的患者相比,USP7或KRAS高表达患者的生存率显著降低。这些数据来自上海芯超生物科技有限公司。


USP7增强了WT A549和KRAS-KO A549细胞的增殖,尽管与WT细胞相比,KRAS-KO A549细胞的增殖显著降低。重新引入WT KRAS或KRAS-K147R,导致KRAS-KO A549细胞增殖增加。在USP7存在下,WT-KRAS A549细胞的增殖进一步增强,而KRAS-K147R细胞没有表现出显著的增加。USP7通过在K147位点去泛素化KRAS,来促进NSCLC细胞增殖。


综上所述,USP7-KRAS轴可能在肺癌的发生和发展中起关键作用。

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USP7直接去泛素化GTP或GDP-KRAS

联合使用USP7抑制剂和KRAS抑制剂,抑制KRAS抑制剂耐药的NSCLC细胞的增殖

 03 

团队将AMGR细胞注射到非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠中,并观察注射后约10天,小鼠皮下肿瘤的发展。药物治疗从第14天开始。AMG510和GNE-6776分别显示出抑制肿瘤生长的功效,而当这些化合物联合使用时,观察到更明显的抑制作用。在治疗过程中,接受治疗的小鼠体重,仅表现出轻微的减轻。


这些结果表明,USP7抑制剂治疗,无论是单独使用,还是与AMG510联合使用,都代表了抑制NSCLC细胞增殖和克服KRAS-G12C突变型NSCLC中AMG510耐药性的有前途的治疗策略。

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 USP7和KRAS抑制剂联合使用,对NSCLC具有协同抗肿瘤作用

总结

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1. USP7作为DUB:研究中鉴定出USP7为一种去泛素化酶(DUB),能够结合所有RAS蛋白并直接从RAS蛋白中切割多泛素链。


2. USP7在肿瘤发生中的作用:USP7通过去泛素化多种底物,参与肿瘤发生和发展,包括稳定KRAS及其致癌突变体。


3. pan-KRAS抑制剂的潜力:pan-KRAS抑制剂的发现,可能为表达不同KRAS突变体的癌症,提供解决方案。


4. USP7抑制剂的治疗潜力:USP7抑制剂可能为携带KRAS、HRAS或NRAS致癌突变的癌症提供治疗益处,因为USP7不加选择地使所有RAS家族成员去泛素化。


5. 联合治疗策略:KRAS抑制剂与USP7抑制剂的联合使用,可能为治疗KRAS抑制剂耐药癌症,提供新策略。


6. 研究的生理学意义:研究结果对理解癌症发病机制和开发有效的治疗干预措施,具有重要意义。


参考资料:


1.Karnoub, A.E. ∙ Weinberg, R.A.

Ras oncogenes: split personalities

Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008; 9:517-531


2.Pylayeva-Gupta, Y. ∙ Grabocka, E. ∙ Bar-Sagi, D.

RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web

Nat. Rev. Cancer. 2011; 11:761-774


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