CRMed：张弩团队揭示胶质母细胞瘤免疫治疗新靶点 | Cell Press对话科学家

CellPress：

近年来胶质母细胞瘤的研究现状如何？

张弩教授：

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见同时也是最致命的原发性恶性肿瘤，患者的中位生存期不超过两年，胶质母细胞瘤的治疗和预后仍是现代医学面临的重大挑战。随着单细胞测序等技术手段的发展和对肿瘤微环境的关注，人们逐渐意识到，肿瘤微环境在肿瘤的发生发展和肿瘤免疫逃逸过程中发挥着重要的作用，显著的免疫抑制性肿瘤微环境是胶质母细胞瘤免疫治疗失败的重要原因之一。我们团队前期的研究揭示了肿瘤微环境组份，如NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞在胶质母细胞瘤治疗中的重要作用，为开发胶质母细胞瘤免疫治疗新策略提供了重要科学依据。针对包括胶质母细胞瘤在内的实体肿瘤的免疫治疗研究正如火如荼的进行。虽然免疫治疗在部分肿瘤中取得了一定的临床获益，但在胶质母细胞瘤中免疫治疗的研究并无十足的进展。近年来，不断有新的研究报道了肿瘤疫苗在逆转肿瘤免疫抑制微环境的重要作用。肿瘤疫苗能激活肿瘤特异性免疫，是最重要的肿瘤免疫治疗策略之一。相信随着研究的进一步深入，胶质母细胞瘤的诊断和治疗将更加规范和个性化，患者的预后将进一步改善。

CellPress：

本项研究对指导胶质母细胞瘤治疗有哪些具体意义？

张弩教授：

胶质母细胞瘤的治疗靶点开发仍聚焦于传统编码基因来源的蛋白和传统免疫检查点，尚未能取得很好的进展。因此，积极寻找新的胶质母细胞瘤治疗靶点，尤其是胶质母细胞瘤中特异的靶向免疫抑制性肿瘤微环境的靶点将会是改变胶质母细胞瘤免疫治疗困境的重要突破口。传统的人类编码基因库含有2万余个基因，在此有限基础寻找更有效的胶质母细胞瘤肿瘤抗原势必很快遭遇瓶颈。而占据基因组95%以上的“非编码区”来源仍有广阔的探索空间。本项研究利用免疫浸润和翻译组学分析揭示了胶质母细胞瘤免疫治疗抵抗的微环境机制，发现了一个非编码RNA编码的潜在的免疫治疗靶点H19-IRP，并在临床前模型中进一步则证实靶向H19-IRP提高胶质母细胞瘤免疫治疗疗效。更重要的是，我们构建了靶向H19-IRP的环状RNA肿瘤疫苗，并证实该肿瘤疫苗能改善胶质母细胞瘤的免疫抑制肿瘤微环境，激活机体抗肿瘤免疫应答，这为胶质母细胞瘤免疫治疗策略提供了新选择。总之，我们的研究发现为胶质母细胞瘤微环境的成因提供了解释，并为改善临床上胶质母细胞瘤患者疗效和预后提供了新思路。

CellPress：

本项研究还有哪些亮点？

张弩教授：

Lnc-H19是最早被发现的长非编码RNA之一，长时间被认为不具有编码能力，我们的研究结果提出了Lnc-H19不仅可编码蛋白产物，而且该蛋白产物在塑造免疫微环境中发挥着重要作用。此外，本研究将非编码RNA编码能力研究和肿瘤微环境研究相结合，从“非编码”RNA中寻找肿瘤免疫治疗的新靶点，拓展了免疫治疗研究的思路。最后，本研究构建了靶向H19-IRP的环状RNA肿瘤疫苗，并证实了其抗肿瘤效应，这意味着该疫苗具有进一步临床转化应用的前景。