前言
HER2是一种跨膜糖蛋白受体，参与细胞生长、分化、迁移以及存活，其突变可发生于肺癌（LC）、乳腺癌以及胃癌等多个瘤种1。HER2靶向治疗的研发与应用，改写了HER2阳性晚期乳腺癌以及HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，并成为了该患者群体的标准治疗手段2,3。而在HER2突变LC领域，免疫检查点抑制剂（ICI）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体偶联药物（ADC）等表现各有千秋。本文将梳理HER2突变晚期NSCLC临床诊疗现状与前沿进展，以飨读者。
雾柳暗时云度月：HER2突变NSCLC患者的治疗窘境
HER2突变在我国非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率相对较低，仅为2%-4%，但由于我国NSCLC患者基数庞大，该患者群体数量仍然不容小觑1,4。此外，HER2突变NSCLC常见于年轻、女性等人群，且更易出现脑转移，预后较差5,6。研究显示，该患者群体的总生存期较HER2野生型或EGFR突变等NSCLC患者更短7。
虽然NSCLC治疗手段日趋多样性，但回顾HER2突变NSCLC治疗史，治疗变革的“新风”始终未能吹散HER2突变NSCLC领域的“乌云”，该患者群体始终缺乏行之有效的治疗手段。以免疫检查点抑制剂（ICI）为例，其在驱动基因阴性晚期NSCLC中的疗效已得到多项研究验证，但其在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效仍不明确8。一项汇总分析显示，接受ICI联合化疗的EGFR/HER2 ex20ins突变NSCLC患者（n=31）的中位无进展生存期（mPFS）较含铂化疗者（n=54）无显著性差异，分别为6.5个月和5.0个月（p=0.066）9，提示ICI联合含铂化疗疗效有限。除ICI外，领域内学者探索了HER2靶向治疗在该患者群体中的疗效，但既往研究表明HER2单抗或泛HER2 TKIs治疗的ORR不足30%，中位PFS约为3-6.9个月10。HER2突变晚期NSCLC临床治疗仍存在巨大的未满足需求。
忽如一夜春风来：HER2 ADC改写HER2突变晚期NSCLC治疗格局
由于HER2 ADC药物在乳腺癌及胃癌领域相继取得了突破性进展，并成功改写了临床实践，领域内学者尝试探索HER2 ADC在NSCLC领域的治疗前景，并由此开展了DESTINY-Lung02研究，以明确每三周一次的5.4mg/kg以及6.4mg/kg德曲妥珠单抗在既往经治HER2突变晚期NSCLC患者的疗效。该研究共纳入152例患者，并以2:1的比例随机分至5.4mg组（n=102）以及6.4mg组（n=50）11。结果显示，两种剂量的德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC患者中具有强效且持久的抗肿瘤活性，其中5.4mg组经确认的客观缓解率（cORR）为 50.0%，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月，mPFS为10.0个月，中位总生存期（mOS）为19.0个月12。此外，亚组分析显示，无论既往治疗线数如何，以及是否存在中枢神经系统（CNS）转移，德曲妥珠单抗均可为患者带来疾病缓解趋势12。
图1. DESTINY-Lung02研究中5.4mg组的亚组分析
安全性方面，DESTINY-Lung02研究中德曲妥珠单抗5.4mg/kg组任何级别不良事件（TEAE）发生率分别为96.0%；≥3级TEAE发生率为39.6%。安全谱总体可接受、可管理，且长期随访下安全性无明显变化12。
另外，由于相比于德曲妥珠单抗，当下HER2突变NSCLC二线治疗的选择和疗效有限，DESTINY-Lung02研究未设置对照组，因此具有一定局限性13。
由于DESTINY-Lung02研究未纳入中国大陆患者，以桥接中国患者为目的的DESTINY-Lung05研究由此诞生。该开放标签、单臂、II期研究纳入了72例至少接受过1次抗肿瘤治疗的HER2突变晚期NSCLC患者，并给予5.4mg/kg德曲妥珠单抗治疗。结果显示，经独立中心审查（ICR）和研究者评估（INV）确认的ORR均为58.3%，疾病控制率（DCR）分别为91.7%（ICR）和93.1%（INV），疾病缓解持续时间（DoR）分别为未达到（ICR）及9.0个月（INV）。虽然该研究的经ICR评估的mPFS尚未达到，但其1年PFS达到55.1%14。此外，德曲妥珠单抗的安全性数据与既往研究一致，未表现出新的安全性信号。同样，与DESTINY-Lung02研究设计相似，DESTINY-Lung05研究未设立对照组，因此存在一定局限性。
图2. DESTINY-Lung05研究中经ICR评估的PFS
DESTINY-Lung05研究不仅表明德曲妥珠单抗在既往经治的中国HER2突变晚期NSCLC患者中具有良好的疗效与可控的安全性，而且证明了中国人群获益与全球人群获益一致。基于DESTINY-Lung02研究以及DESTINY-Lung05研究结果，中国国家药品监督管理（NMPA）于近日批准德曲妥珠单抗用于治疗存在HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
图3. NMPA官网截图
德曲妥珠单抗本项适应证的获批，标志着我国HER2突变 NSCLC治疗正式迎来精准时代。与此同时，领域内学者的探索脚步仍未停止，有望进一步指导临床实践，推动患者生存获益迈向新台阶。
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审批号：CN-145953
有效期：27/01/2025