一个微小突变，让大脑产生障碍！《科学》研究破解一类全新罕见病成因

学术经纬

2024-11-05 08:03发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01由全球十多个研究单位组成的联合研究团队揭示了特殊大脑罕见病的发病机理，该病由名为CCT3的基因突变导致。

02CCT3基因编码的蛋白参与了伴侣蛋白TRIC的构成，TRIC对蛋白折叠有着不可或缺的作用。

03研究发现，其他类似患者在遗传学上都具备TRIC蛋白不同亚基的突变，相似的症状还包括视觉受损、癫痫等。

04通过在多种模式生物中引入特定的CCT3突变，研究者发现具备CCT3突变的酵母菌生存能力下降，线虫运动速度显著降低，斑马鱼大脑发育异常。

05目前，研究者已识别20多名具有相似症状且有TCPI伴侣蛋白缺陷的患者，有望帮助相关罕见病患者迎来治愈希望。

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▎药明康德内容团队编辑 

随着医学研究的发展，许多疾病已经明确了病因，并拥有常规的标准治疗手段。但难以忽视的是，还有许多罕见病至今没有确认发病机制，这些患者拥有常见疾病的症状，但又不能和某一疾病完全匹配，甚至可能重叠了几种疾病的症状，这也给患者的诊疗带来了巨大挑战。

最近，一支由全球十多个研究单位组成的联合研究团队，合作揭示了一种特殊的大脑罕见病的发病机理。此前，一名来自德国的儿童患者，被诊断患有智力障碍、肌张力低下，病理结果显示小脑拥有异常的结构，但没有明确病因。更多数据统计显示，还有其他数位患者有着相似的症状。

根据近期发表于《科学》杂志的论文，他们发现该患儿的病症是由一种名为CCT3的基因突变导致的。该基因编码的蛋白参与了伴侣蛋白TRIC的构成，后者对蛋白折叠有着不可或缺的作用，而其他类似患者在遗传学上都具备TRIC蛋白不同亚基的突变，相似的症状还包括视觉受损、癫痫等。

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大脑的结构改变可能由多种因素导致，比如异常的细胞增殖或凋亡会影响特定结构大小变化或者发育不全，而神经元迁移受损则会造成细胞异位，这些变化可能产生智力障碍、癫痫或者脑瘫等症状的发生。

而从遗传和分子角度来看，许多蛋白都可能是嫌疑对象，包括微管蛋白、离子通道蛋白、转运蛋白等等。但无论哪一种蛋白都有一个共同点，它们都需要经过正确的蛋白折叠才能发挥作用，这也让研究者能够在广泛的目标中锁定一个方向。

他们首先对德国患儿的基因测序数据进行了分析，结果显示他的TCPI伴侣蛋白的亚基——CCT3的编码基因出现了移码缺失，此前还没有研究发现该突变会引起疾病。随后，作者对另外两名拥有相似症状的患者进行了分析，他们发现这两位患者也具有CCT3不同的基因突变，包括两个功能缺失突变和一个全新的错义突变。这些结果暗示，CCT3是一个与特定疾病发生密切相关的伴侣蛋白成分。

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▲一名患者因CCT3突变导致了一系列的大脑异常现象（图片来源：参考资料[1]）


为了进一步确认CCT3的作用，研究者尝试在多种模式生物中引入了特定的CCT3突变，包括酵母菌、秀丽隐杆线虫和斑马鱼。各项结果显示，具备CCT3突变的酵母菌生存能力下降；与野生型线虫相比，具有CCT3突变的线虫肌动蛋白发生错误折叠，运动速度显著降低；而斑马鱼会因为此类突变产生大脑发育异常。对应的，人类患者的大脑磁共振图像显示他们的大脑结构出现了畸形。

这些结果表明，CCT3的突变对神经系统和大脑功能会产生潜在影响，并且代表了一类全新的TRIC伴侣蛋白缺陷引起的神经发育障碍疾病。

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▲TRIC蛋白的各个亚基突变都会造成蛋白折叠失败（图片来源：参考资料[2]）

根据研究者对德国儿童患者的检测结果，他仅拥有一条CCT3突变拷贝，另一条CCT3拷贝是健康的。“这说明50%的活性不足以支撑CCT3的正常功能，也会让蛋白质折叠失败。”研究作者之一Tim Sched教授表示。目前研究者从全球数据库中识别了20多名具有相似症状且有TCPI伴侣蛋白缺陷的患者，他们的突变不仅只出现在CCT3，还有可能出现在其他亚基。这些结果不仅确定了一类全新的遗传性罕见病，也让治疗这类疾病有了可用的靶点，有望帮助相关罕见病患者迎来治愈希望。

参考资料：
[1] Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp8721
[2] Some brain disorders are “chaperonopathies”. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adt0039

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