撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
生物体表现出复杂且精密的组织结构，数十亿个细胞作为功能单位跨器官、系统乃至整个生物体协同作用。而在衰老组织中，分子和细胞的变化破坏了空间组织，导致不均衡的功能下降。研究这些时空动态可以揭示衰老的新机制和潜在的治疗靶点。
单细胞转录组学能够在年轻和年老的生物体中生成详细的基因表达轮廓，然而，这需要将细胞与其原始组织环境分离开来。空间转录组学能够将细胞位置与测序数据联系起来，为我们提供了深入了解组织内基因表达情况的视角。因此，要解析组织层面的衰老机制，必须探究衰老如何影响完整组织内的细胞和分子动态。
衰老细胞的积累与衰老组织的功能下降有着因果关系。衰老细胞释放促炎分子（细胞因子和趋化因子）统称为衰老相关分泌表型（SASP），可损害邻近的非衰老细胞并导致年龄相关疾病。然而，衰老细胞在器官内部和跨器官的地理分布和分子特征上是异质的。因此，分析衰老细胞的定位和环境及其与邻近细胞的相互作用，对于促进我们对衰老驱动因素的理解具有重要意义，也可能有助于确定潜在的衰老干预靶点。
在这项最新研究中，研究团队选取了2月、4月、13月、19月和25月龄的小鼠（相当于人类从青年到老年），利用时空组学技术（Stereo-seq）对它们的海马体、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸等9个器官和组织进行了分析，最终形成了一张包含72个细胞类型的多器官衰老时空图谱（命名为Gerontological Geography，简称GG）。该图谱不仅能“看到”不同细胞内基因的表达情况，还能精确定位每个细胞的位置。
研究团队通过开发新的空间组织结构熵分析方法，评估了衰老过程中组织器官结构混乱程度（即熵增）的变化，发现跨组织器官水平的空间结构失序和细胞身份丢失是系统性衰老的共性特征。该研究还发现，上述9个器官/组织中，海马体、脾脏、淋巴结和肝脏的熵增最为明显，这意味着这些器官/组织更容易衰老。
此外，研究团队还对衰老敏感位点（Senescence-sensitive spot，SSS）及其微环境进行了空间表征，结果显示，SSS区域附近的组织结构熵增和细胞身份丢失现象更为明显。更重要的是，表达免疫球蛋白（ImmunogIobuIin）相关基因细胞定位于以SSS为中心的微环境附近，从而驱动组织衰老。
研究团队发现，免疫球蛋白G （IgG）在雄性和雌性小鼠的衰老组织中都有积累，在人体组织中也观察到一致现象。衰老过程中，IgG在不同物种和性别中的一致累积，表明了免疫球蛋白的异常升高可能是衰老过程中的一种进化上保守的特征，为衰老干预提供了一个有前景的新靶点。
总的来说，该研究提供了涵盖小鼠衰老过程中不同时间阶段、不同组织/器官的高精度时空转录组学图谱，确定免疫球蛋白IgG的增加是衰老的重要生物标志物，强调了其在更广泛的衰老和年龄相关疾病背景下的关键作用，从而提出了延缓衰老的潜在新策略——精准抑制IgG表达水平，减缓衰老进程。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019