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压力被认为是抑郁症的主要危险因素之一。尽管短期适度压力可能有利于生存，但是严重或长期的压力会导致情绪相关的神经回路功能障碍，引发抑郁。
越多越多的研究证明，只有少数神经元在不同体验相关神经回路中起到核心的功能作用。最近的研究确定了多种与生理和病理状态相关的体验响应神经回路，通过激活这些体验响应神经元/回路，能够再现多种脑功能的行为表型，比如情绪、记忆和感觉，沉默这些回路则可以消除行为表型。
压力响应神经元/回路的存在及其对抑郁症机制中的作用还不明确。在最近的《神经元》杂志中，来自浙江大学的崔一卉教授和董一言博士团队发现了介导小鼠抑郁样行为发展的核心神经元。
这些神经元主要位于外侧下丘脑中部（mLH）和外侧缰核内侧（LHbM），在压力应激诱导的抑郁样行为发展中起到“启动细胞”的作用。各种压力源刺激使这群“启动细胞”激活，并且在mLH-LHb中形成强突触连接，这也是慢性应激期间介导小鼠抑郁样行为的关键回路，抑制“启动细胞”或者抑制突触连接可以有效抑制小鼠抑郁样行为发展。
外侧缰核（LHb）在厌恶和抑郁样行为中起着关键作用。研究人员分别用束缚、电击和社交失败诱导小鼠压力应激，通过染色标记，发现了下丘脑（LH）和LHb中大约5%的细胞被激活，进一步定位分析显示，这一小部分压力响应神经元主要分布在mLH和LHbM。
抑制mLH+和LHbM+神经元可以减轻压力应激小鼠抑郁样行为
接下来，研究人员使用AAV-RAM系统标记压力响应神经元，并通过抑制性蛋白hM4Di抑制神经元激活。实验结果显示，对于经历束缚应激的小鼠，抑制mLH+神经元或LHbM+神经元可以消除抑郁样行为，比如减少强迫游泳实验中的静止时间，增加糖水偏好实验中的糖偏好。表明mLH+和LHbM+神经元在慢性压力诱导的抑郁样行为发展中起到关键作用。
由于mLH+和LHbM+神经元在压力响应和抑郁样行为发展中的重要作用，研究人员将这部分激活细胞称为压力的“启动细胞”。
mLH+神经元和LHbM+神经元之间通过突触连接。在压力应激条件和非压力条件下，mLH+-LHbM+的突触连接均强于其他mLH至LHb的神经元亚群，在压力应激期间，mLH+-LHbM+回路的突触连接进一步增强，mLH+-LHbM+突触的突触前神经递质释放概率增加。
mLH+神经元末端的化学抑制减轻小鼠抑郁样行为
mLH+-LHbM+连接是抑郁样行为发展的关键。在小鼠束缚刺激期间，对mLH+神经元末端，也就是mLH+神经元在LHb区域的投射部位，进行化学遗传抑制，可以防止小鼠出现抑郁样行为。
甚至，使用光刺激刺激mLH+神经元末端，模拟mLH神经元在压力刺激下的天然放电模式，可以观察到小鼠产生实时位置厌恶和强迫游泳实验中的瞬时绝望样行为；长期激活mLH-LHbM回路，不仅诱导mLH+-LHbM+突触长期增强，即使结束刺激，小鼠在2天后依然表现出持续的绝望样行为。
总的来说，研究发现了一个压力相关回路LH-LHb，并且确定了LH-LHb回路中的核心功能单元mLH+-LHbM+，还识别了定位于mLH和LHbM的压力响应神经元，为精准确定抗抑郁靶点提供了新的见解。
Zheng Z, Liu Y, Mu R, et al. A small population of stress-responsive neurons in the hypothalamus-habenula circuit mediates development of depression-like behavior in mice[J]. Neuron, 2024.
本文作者丨王雪宁