人工智能在胰腺癌诊断和治疗中的应用

近年来，人工智能（artificial intelligence, AI）通过其强大的数据处理和分析能力，在医学影像、病理学诊断、基因组数据解读和生命探索等多个领域发挥重要作用，显著提高了泛癌诊断的准确性和治疗的个性化水平。AI的应用从强监督学习逐步发展到弱监督（weak supervision）或无监督学习（unsupervised learning），使其能够更深入地挖掘海量临床数据中的潜在模式和复杂特征。同时，随着技术的进步，AI模型也从单模块（unimodal）学习发展到多模块（multimodal）或跨模块（cross⁃modal）学习，使得不同AI模块能够整合多方面的数据如影像学数据、病理图像数据、基因组信息，甚至是文本格式的临床资料，为肿瘤患者提供全面的个性化治疗策略和预后评估。本文系统梳理AI在胰腺癌基础研究和临床转化中的最新进展，重点阐述其在早期诊断、病理学诊断及个性化治疗中的应用及面临的挑战，为AI在胰腺癌研究中的未来发展方向提供思路。

1.影像学分析：胰腺癌的早期诊断对于提高患者的生存率至关重要。AI技术，特别是深度学习算法如卷积神经网络（convolutional neural network）等，可自动识别和分析影像中的复杂特征，提高胰腺癌诊断的准确性和效率，为临床医师提供有力的辅助工具，从而提高患者的生存率。

Chen等利用胰腺癌患者的增强CT影像数据，开发并验证了一种包含分割卷积神经网络和5个卷积神经网络集成分类器的端到端工具。该模型在真实环境中对<2 cm的肿瘤检测灵敏度达74.7%（95% CI 64.5~83.3），显著降低了早期胰腺癌的漏诊率。此外，Li等设计了多实例学习框架来提取细粒度的胰腺肿瘤特征；Korfiatis等开发的三维卷积神经网络用于诊断性CT扫描中检测胰腺导管腺癌，其在不同的肿瘤发展阶段（T1~T4期）均表现出超高的灵敏度。

AI通过深度学习算法在MRI影像学分析中同样展示了其优势。Tang等建立一种基于MRI图像的影像组学列线图，针对术前胰腺癌患者进行风险分层。多因素logistic分析发现放射学特征、CA19⁃9水平和临床分期是胰腺癌术后早期复发的独立参数；而基于影像组学模型预测肿瘤复发的曲线下面积（area under the curve， AUC）在训练队列中为0.80，在内部验证和外部验证队列中分别为0.81和0.78，提示该模型可用来预测可切除性胰腺癌术后早期复发的风险，针对不同的风险制定治疗策略，实现个体化治疗。Huang等使用MRI影像组学特征建立胰腺癌患者术后肝转移的预测模型。在开发和验证队列中，该模型预测肝转移的灵敏度分别为87.2%、75.0%，特异度分别为76.0%、82.2%。研究还表明，α⁃平滑肌肌动蛋白标志物的引入可显著提升MRI影像组学模型的AUC值（从0.772提升至0.923），突显了AI在胰腺癌预测中的重要性。

此外，影像组学结合深度学习是AI辅助医学影像诊疗的又一重要方法。通过自动提取海量的影像学数据并进行定量分析，不仅能获取肿瘤的生物学特征，还能分析肿瘤对各项治疗如免疫治疗、放化疗的反应，甚至预测肿瘤的病理级别、基因突变情况等。Marti⁃Bonmati等在胰腺癌的影像组学分析中应用了有深度注意力特征的神经网络模型，以提高定量影像分析的效果。通过影像组学和动态影像特征，定量影像分析能够提供与临床结果相关的信息，并根据影像组学特征或影像表型构建临床模型。这些定量特征还可作为预测患者预后的生物标志物，在临床决策中发挥重要作用，从而实现晚期胰腺癌的个性化管理。

2.超声内镜（endoscopic ultrasound, EUS）：EUS技术已经成为诊断胰腺疾病的重要工具，尤其是与EUS引导下的细针穿刺术相结合，可显著提高胰腺癌诊断的准确性。传统EUS在区分胰腺癌和胰腺良性病变（如胰腺导管内乳头状瘤和慢性胰腺炎等）方面存在一定局限性，且高度依赖操作者的经验，EUS结合AI技术，可显著提高诊断准确性。AI辅助EUS模型被誉为胰腺癌早期检测的突破。

Kuwahara等通过卷积神经网络学习方法分析了3 970张病理确诊为胰腺导管内乳头状瘤的EUS静态图像，建立了识别良性与恶性胰腺导管内乳头状瘤的AI模型。结果显示该模型诊断恶性胰腺导管内乳头状瘤的灵敏度、特异度和准确率分别为95.7%、92.6%和94.0%，均优于临床医师。2023年，研究者进一步对多种组织学类型的胰腺占位病变进行训练和测试，AI模型对胰腺癌诊断的灵敏度、特异度和准确率达到了94%、82%和91%，尤其是对胰腺肿瘤的不同类型如腺泡细胞癌、神经内分泌瘤诊断的灵敏度达到了90%以上。2024年，该研究团队认为AI在胆胰疾病超声内镜的诊断和内窥镜逆行胰胆管造影难度及胆道狭窄的评估应用方面具有较大的潜力。同时，AI辅助模型在区分胰腺癌与自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）方面也表现出潜力。通过分析美国538例患者的EUS静态图像和视频数据，Mayra等开发的神经网络模型在鉴别AIP和胰腺癌的灵敏度为90%，特异度为93%。

可见AI技术在分析和处理大数据方面的高效性和精准性，表明AI辅助EUS模型在临床实践中具有巨大潜力。同时，随着EUS技术的发展，新的成像方式如多普勒成像、谐波造影增强、弹性成像以及动态视频等，对AI技术的识别也提出了更高的要求。

3.肿瘤标志物和高危人群筛选：AI在胰腺癌早期筛查中的重要作用体现在多个方面。首先，传统的肿瘤标志物如血清CA19⁃9在早期胰腺癌的诊断中灵敏度和特异度均不高，但通过结合AI技术，能够整合多种来源的数据和提取的关键特征，从而大幅提高胰腺癌的早筛率。Blyuss等通过分析胰腺癌患者尿液生物标志物（LYVE1、REG1B和TFF1）和血清CA19⁃9数据，建立的AI评分模型PanRISK在灵敏度和特异度上均达到96%，为无创筛查高风险患者提供了新的思路。也有研究者尝试结合AI技术和血清外泌体检测，在盲法中区分胰腺癌患者与健康人群，取得良好的效果，但仍需进一步的临床验证。

其次，AI在处理大数据方面的卓越能力使其能够整合家族史、临床信息、实验室检查结果、影像资料、病理结果及基因组数据等，从而建立更为精确的风险模型。胰腺癌早期筛查策略应主要围绕建立风险模型并筛选高危人群进行。具有临床应用价值的肿瘤风险模型的建设需要大量高质量、多样化的患者临床数据，包括结构化和非结构化数据，以确保模型的准确性和泛化性。基于自然语言处理的AI算法能够从非结构化电子病历中筛选出胰腺癌的高危因素，例如家族史与种系基因突变，适用于普通人群的大规模初筛。Mishra等评估了2012至2024年间发表的关于AI模型在基于电子健康记录的胰腺癌风险预测中的研究，发现以已知风险因素构建的AI模型对胰腺癌风险预测表现良好。未来结合可解释性AI技术，可构建新的AI模型，更有效识别新的胰腺癌风险因子，实现早期筛查的目标。

病理切片的形态学评估在胰腺癌病理诊断中扮演着关键角色，不仅与患者的临床TNM分期密切相关，还与指导治疗和预后评估密切相关。随着全切片图像（whole slide image）的发展，AI的病理应用得到了广泛关注，并由此形成了一个结合计算机科学与传统病理学的新兴领域——计算病理学（computational pathology），旨在利用数字化切片图像和先进的数据分析技术，通过病理自动化来提升病理诊断与预后评估的效率与准确性，减轻医师负担。

病理AI发展的初级阶段，依赖于人工标注肿瘤区域，然后AI通过深度学习建立起识别模型。这一过程受人为主观因素影响较大，且通常耗时和效率低下。随着科技的不断发展，AI由原来的强监督模式演变为目前的弱监督或无监督模式，少量人工标注甚至无需标注即可准确识别肿瘤细胞。卷积神经网络模型的深度学习方法在全切片图像上分析胰腺导管腺癌方面展现出卓越的性能，包括肿瘤检测、预后评估和亚型分类。Campanella等基于全球44个国家的44 732张病理切片的信息，仅通过前期少量的数字病理切片的学习，构建了前列腺癌、基底细胞癌和乳腺癌淋巴结转移病灶的“弱监督”深度学习模型，模型的AUC值均高达0.95以上。随着AI深度学习模型的泛化能力不断提高，病理识别的准确性显著提升，大大增加了人们对AI在病理辅助诊断方面的信心。

图形处理器（graphics processing unit, GPU）算力的性能提升为AI在胰腺癌病理学中的应用创造了新的机遇。结合基于变换器的模型与病理基础模型，通过在大规模未标注病理图像上进行自监督预训练，显示出更强的迁移学习能力。这些新兴模型在胰腺癌相关任务中的表现优于传统的深度学习方法，并且在微调时只需少量标注数据，从而显著降低了对高质量注释数据的需求。这一进展推动了AI在胰腺癌领域的应用，为更准确的诊断和治疗选择提供了新路径。Xu等研究团队开发的GigaPath病理全切片基础模型（whole⁃slide foundation model）采用了长序列建模的方法，能够高效处理超大图像数据集的各种模式。该模型通过自监督学习策略进行预训练，最大限度地减少了对标注数据的需求，且可将病理图像与病理报告中的文字描述进行跨模态数据分析，为实现病理学自动化诊断打下了基础。

病理切片中除了肿瘤细胞的形态学特征以外，还包含肿瘤微环境及其复杂的细胞及间质成分，如血管、成纤维细胞、免疫细胞等。这些微环境里的细胞和间质成分不仅与肿瘤的生长和扩散相关，也可能对治疗效果产生重要影响。通过AI技术就能很快对这些肿瘤性和非肿瘤性区域进行可视化和量化。研究者利用AI技术分析了TCGA数据库内13种肿瘤类型中的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte， TILs）分布的密度和空间模式，结果表明不同类型的肿瘤具有不同的TILs结构模式，且与患者总体生存率有关，为肿瘤免疫微环境的研究提供了新的思路。笔者团队通过AI模型分析了转移性淋巴结内肿瘤细胞在整个淋巴结的占比，提出了新的肿瘤预后评估指标——肿瘤区域/转移性淋巴结面积比（tumor area/metastatic lymph node， T/MLN）也与肿瘤患者的预后关系密切。在转移的淋巴结个数相同的患者中，T/MLN值越高，患者预后越差，尤其对N1期患者预后分层效应更为明显。Saillard等研发的PACpAInt模型是另一种基于深度学习的专用于快速分析和分类胰腺导管腺癌的多步骤模型。该模型不仅成功识别了不同的胰腺癌亚型，还能展示肿瘤与基质亚型的分布依赖性，从而识别混合型肿瘤和中间型肿瘤（胰腺癌演化中的过渡状态）。另一方面，PACpAInt模型在样本量较少时也能进行分子亚型分类，而无需再进行RNA测序，初步建立起病理AI和组学相融合的预测体系，为胰腺癌的早期检测和个性化治疗提供了新的工具和方法。

笔者认为，随着全切片图像技术的不断发展，数字病理学在肿瘤的临床诊疗中展现出非凡的潜力。全切片图像以其高分辨率能更精准地捕捉到肿瘤甚至是非肿瘤成分的生物学特征，结合先进的AI算法以及跨模态模型的引入，将临床信息、影像组学、分子组学、血清学标志物等与病理图像一起整合分析，这种多维度的信息融合势必会增强肿瘤内在特征的解析能力，并揭示不同患者的生物学差异，从而提升个体化治疗的精准性。

1.分子组学分析和个体化治疗:个性化治疗是现代医学的重要方向，通过分析患者的基因组学和蛋白质组学数据，制定个性化的治疗方案，可以显著提高治疗效果和患者的生存率。AI在这一过程中发挥了重要作用，特别是在处理和分析大量复杂数据方面。AI模型，尤其是深度学习和机器学习算法，能够高效地处理基因组和蛋白质组数据，识别出与胰腺癌相关的关键基因和蛋白质标志物。Li等研究了CT图像数据的放射学特征是否可以准确预测HMGA2和C⁃myc基因表达状态，并使用机器学习方法预估胰腺癌患者的生存时间。通过分析111例患者的CT数据，发现其中图像分割区域的6个特征与患者生存时间高度相关。提取了47例患者切除病灶的深度特征，发现其对C⁃myc表达预测的平均AUC值为0.90，灵敏度92%、特异度98%、准确率95%；而对HGMA2的预测灵敏度为89%，特异度为88%，准确率为88%。这一研究充分展示了CT影像放射组学特征在分析胰腺癌患者基因数据中的潜力。

此外，AI还可以通过整合多种数据源，如患者的临床数据、影像数据和基因组数据，提供更全面的分析结果。这种多维数据整合分析不仅提高了诊断的准确性，还为个性化治疗方案的制定提供了有力支持。例如，AI模型通过分析基因表达数据和临床数据，预测患者对不同治疗方案的反应，从而优化治疗计划。

2. AI对新辅助治疗后的疗效预测:在胰腺癌的治疗过程中，化疗和放疗是常见的治疗手段。然而，不同患者对这些治疗方案的反应存在显著差异。AI模型可以通过分析患者的基因数据和临床数据，预测其对不同治疗方案的反应，从而优化治疗计划，提高治疗效果。基于深度学习的AI模型能够预测胰腺癌患者对不同化疗药物的反应。Watson等利用深度学习模型预测胰腺癌对新辅助化疗的病理学反应，预测模型的AUC值为0.738。但该模型应用于临床仍需要进一步开发和优化。Janssen等利用AI技术进行胰腺癌切除后新辅助治疗的组织学检查，评估新辅助治疗的效果，并指导辅助治疗的选择。该模型使用DenseNet161编码器改进U⁃nets获得了最高的平均分割精度和肿瘤分割分数，有望成为客观评价新辅助治疗疗效的工具。

1. 数据隐私与安全:在胰腺癌诊治中应用AI技术，数据隐私和安全是首要考虑的问题。胰腺癌患者的医疗数据包括详细的病史、影像数据和基因信息等，这些数据的隐私和安全必须得到充分保障。如何在数据处理和传输过程中防止数据泄露和未经授权的访问，是AI应用面临的重大挑战。未来的研究需要在数据加密、匿名化处理和安全传输技术上不断改进，以确保患者数据的隐私和安全得到最大程度的保护。

2.模型的可解释性:在胰腺癌诊治中，AI模型的可解释性至关重要。医师需要理解AI模型的决策过程，才能信任其给出的诊断和治疗建议。然而，许多高性能的AI模型，特别是深度学习模型，常常被视为“黑箱”，其内部运作机制难以理解。这种情况在医疗领域尤其令人担忧。已有相关研究致力于开发更具可解释性的AI模型，或在现有模型中加入解释层，使医疗专业人员能够更好地理解和验证AI的决策过程，从而提高临床应用的可信度。

3.多模态或跨模态分析:影像学、病理学、分子组学以及临床资料分别属于胰腺癌综合诊疗中的一个领域。上述领域中的单模态分析已经取得了不少的成就，建立多模态或跨模态模型，将多模态分析的结果整合到临床决策支持系统中，探索成像表型、图像表型、分子组学和临床信息不同模态之间的关联从而提升模型的泛化能力将是未来研究的方向。可以预测多模态或跨模态分析不仅可以提升胰腺癌AI研究的准确性，还能增强对癌症复杂性的理解，进一步为个性化医疗提供强有力的支持。