作者 | 黄红娟，颜帆
单位 | 郴州市第一人民医院
正常人体血液呈流动状态，具有运输、免疫防御、止血、维持内环境稳定和调节等作用，为人体的正常运转提供了坚实的基础，任何血液功能的异常都可能影响健康。一旦人体受到创伤，就需要紧急止血，以防止出血过多引发其他不良反应。
目前，一些止血药物临床应用疗效评价缺乏足够的证据，且有潜在增加血栓风险的可能。而蛇毒血凝酶因其通过选择性促凝血和促纤维蛋白生成作用，使血管破损处凝血速度加快，而不干扰正常血管内的凝血功能，不增加系统性血栓风险的特点，因此蛇毒血凝酶逐渐成为临床上常用的一种安全有效的止血药物。目前临床常用的血凝酶包括速乐涓、立止血、邦亭、苏灵、巴曲亭等。
2024年6月23日一例FIB异常低值引起了我的注意，PT：19.9s，APTT：25.91s，TT：56.4s，FIB：0.29g/L；查看历史记录发现其6月16日入院时凝血结果正常，PT：12.22s，APTT：36.17s，TT：19.36s，FIB：2.40g/L；并于19日、21日、22日分别检测凝血四项，其FIB结果分别为1.09g/L、0.38g/L、0.42g/L。
查看该患儿其它结果发现16日至23日血小板处于20-50之间，期间，多次输注血小板、冰冻血浆及冷沉淀等措施以提升FIB和PLT，但效果不佳（见图一）。该现象引起了我们的高度重视，于是我们开始查阅该患儿的临床病例资料及相关诊疗措施。
患者基本情况：患儿，女，1岁10月，诊断ALL病程1年余，发热1天于2024年6月16日入院。入院诊断:感染性发热；中性粒细胞减少症血小板减少；白血病(急性B淋巴细胞白血病，高危)。
查阅病例发现：6月17日晚患儿不慎磕到头；6月18日，检查CT发现右顶叶脑出血，蛛网膜下腔出血，左侧额部硬膜下出血可能。6月19日，使用0.35U速乐涓止血；6月20日开始化疗；21日至24日期间每日一次0.35U速乐涓治疗，期间患儿仍有出血症状，血小板数量低于正常水平，纤维蛋白原持续降低，低于1.0g/L，及时调整治疗方案，给予输注冷沉淀、血浆和血小板以纠正凝血功能障碍和补充血小板数量，仍止血无效。
按常理来说，患儿多次输注冷沉淀、血浆和血小板，FIB持续在较低水平的可能性较小，于是查阅相关文献，发现有使用蛇毒血凝酶（速乐涓）引起低纤维蛋白原血症的报道，因此，怀疑该患儿纤维蛋白持续降低与使用该药物有关。遂与临床沟通，医生综合考虑，于24日停用该药，继续对症治疗。
6月25日患儿身体出现抽搐，颅内出血加重，转ICU治疗，暂停化疗。25日有输冷沉淀2U和冰冻血浆150mL，26日输单采血小板1人份和冷沉淀2U。6月27日血小板数量和纤维蛋白原含量逐渐恢复正常水平（见图一）。此后病情趋于稳定，并于7月3日开始继续化疗。
患儿本身为白血病患者，长期的化学治疗对其本身凝血功能产生一定的影响，加之意外创伤，其出血风险扩大。蛇毒血凝酶止血效果显著，可有效促进伤口愈合，起到抗炎、镇痛等效果，但其使用时仍需注意剂量控制，蛇毒血凝酶可使FIB水平降低，因此在使用此类药物治疗时，因密切监测和观察患者的凝血指标变化，从而避免因低纤维蛋白原血症所引起的出血。本案例患儿出血风险增加的具体原因分析如下：
血小板减少：
患儿有白血病史，化疗过程中，化疗药物抑制骨髓中血小板的生成，导致血小板数量显著减少。血小板是血液中重要的凝血成分，其减少会直接导致凝血功能下降，从而引发出血。出血可能表现为皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血等，严重时甚至可能出现颅内出血等危及生命的情况。
凝血功能异常：
白血病本身及化疗药物都可能影响凝血系统的正常功能。白血病细胞在骨髓中的异常增殖会破坏正常的造血微环境，导致凝血因子生成减少或功能异常。同时，化疗药物也可能对凝血系统产生直接或间接的影响，如损伤血管内皮细胞、抑制凝血因子的合成等，从而进一步加重凝血功能障碍。
血管损伤：
白血病细胞在骨髓中的浸润和破坏可能导致血管壁的损伤和脆性增加，使得血管更容易破裂出血。此外，化疗药物也可能对血管产生一定的损伤作用，进一步加剧出血的风险。
药物影响：
蛇毒血凝酶是从蛇毒中提取的一种具有止血作用的药物，其通过水解纤维蛋白原的Aα链，产生纤维蛋白单体，进而形成纤维蛋白多聚体，促进血液凝固。因其止血效果显著且不易引起血栓风险，被广泛应用于临床各科室的止血治疗中。
但是蛇毒血凝酶引发的低纤维蛋白原血症是需要临床格外关注的一个问题。患儿在使用蛇毒血凝酶期间，未能及时发现和处理出血情况的变化，从而导致进一步持续出血。
蛇毒血凝酶使用后止血无效的原因，总结如下：
1）蛇毒血凝酶引发的低纤维蛋白原血症
药物作用机制：
蛇毒血凝酶中含磷脂依赖性凝血因子X激活物(FXA)，当血管破损暴露出磷脂反应表面时，激活凝血酶原形成凝血酶；促进纤维蛋白原降解生成可溶性纤维蛋白单体，后者聚合形成纤维蛋白多聚体；诱导出血部位的血小板聚集，在出血部位形成白色血栓；从而达到止血的目的。
蛇毒血凝酶在发挥止血作用的同时，会持续消耗纤维蛋白原，导致血浆中纤维蛋白原浓度降低。如果长期使用或剂量过大，更容易引发低纤维蛋白原血症。
个体差异：
不同患者对药物的反应存在差异，部分患者可能对蛇毒血凝酶更为敏感，给药速度过快、给药剂量过多等更容易出现低纤维蛋白原血症。
监测不足：
在临床使用过程中，如果未能及时监测患者的凝血功能，尤其是纤维蛋白原的浓度变化，也可能导致低纤维蛋白原血症的发生。
2）蛇毒血凝酶使用不当引发的止血无效：
剂量不足：
蛇毒血凝酶剂量不足以控制出血情况，可能会导致出血持续，这可能是由于在计算剂量时未充分考虑患者的体重、年龄和病情等因素。
用法不当：
蛇毒血凝酶给药速度过快或过慢，或给药间隔过长，从而导致的出血控制不佳。
病情复杂性：
患者出血的原因可能多种多样，如严重创伤、凝血功能障碍、血管畸形等，单纯的使用蛇毒血凝酶可能难以达到理想的止血效果。
药物相互作用：
患者在使用蛇毒血凝酶的同时，可能还在使用其他药物，如果这些药物与蛇毒血凝酶存在相互作用，可能会影响其止血效果。
禁忌症：
患者若存在使用蛇毒血凝酶的禁忌症，如过敏史、血栓病史等，未及时发现并排除，使用此药后可能会加重出血情况。
尽管速乐涓等蛇毒类血凝酶制剂的止血效果很好，给患者带来了福音，但这类药物的作用机理是促进纤维蛋白原降解生成可溶性纤维蛋白单体，因此可能导致低纤维蛋白原血症的发生。速乐涓在大剂量(50~100U/次)时,具有较强的去纤维蛋白原作用,能明显降低血液中的纤维蛋白原,而使血液中粘度和凝血性下降。
因此临床使用蛇毒血凝酶类制剂时应充分考虑患者的体重、年龄和病情等情况，使用合适的剂量和用法，并及时监测相关凝血指标（如FIB、D二聚体、FDP等），避免因药物使用不当引发的低纤维蛋白原血症和出血风险。
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