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阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的疾病，患者的日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力都会逐渐减退。而大脑的认知功能之所以会减退，是因为大脑中的神经元受到损伤，无可挽回地大量丧失。
比利时鲁汶大学、弗兰德生物技术研究院（VIB）的神经科学家希望找到阻止神经细胞死亡的方法，从而避免阿尔茨海默病对大脑的损害。在近日的《科学-转化医学》期刊上，研究团队有了突破。他们在阿尔茨海默病小鼠模型中发现了用特异性抑制剂拯救神经细胞的方法。
要找到阻止神经细胞死亡的方法，首先要弄清楚神经细胞是怎么死的。为此，这支研究团队在先前的工作中首先探索了阿尔茨海默病是如何触发神经细胞死亡的。
他们将人类的神经元移植到AD模型小鼠的大脑中，这些小鼠的大脑中含有AD标志性的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，小鼠的神经元在其中没有发生AD标志性的神经病理学，但人类神经元暴露其中后的变化与在AD患者脑中一样。根据其分子信号通路和一系列生化反应事件的特征，这种死亡过程被称为“坏死性凋亡”（necroptosis），也叫细胞败亡。2023年，研究团队将他们的这一发现发表在了《科学》期刊。
图片来源：123RF
在此次的新研究中，团队进一步分析了坏死性凋亡在几种不同的AD模型小鼠中的作用，其中有的模型通过转基因表达突变的tau蛋白，导致神经原纤维缠结逐渐积累，但没有淀粉样斑块；有的模型基于淀粉样蛋白前体蛋白（APP）突变，仅表现出Aβ沉积；有的模型为APP和tau双突变，通过将AD患者的磷酸化Tau蛋白注射到小鼠脑中来诱导tau病理。
结果显示，神经元坏死性凋亡只在具有tau缠结的AD模型中被激活，而在仅表现出淀粉样蛋白的小鼠模型中，细胞并没有出现人类神经元坏死性凋亡的特征，例如颗粒空泡变性（granulovacuolar neurodegeneration, GVD）。“我们的结果表明，有一种与AD疾病相关的延迟性坏死性凋亡，是由特定形式的tau激活的，”论文共同通讯作者Dietmar Thal教授如此解释道。
▲在AD模型小鼠中用药物抑制GVD介导的坏死性凋亡信号，可减少神经元丧失（图片来源：参考资料[1]）
更重要的是，由于AD中的神经元丧失主要由坏死性凋亡驱动，研究人员测试了多种特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂，发现阻断坏死性凋亡可以减少小鼠脑中的神经细胞丧失，还可以帮助AD小鼠改善记忆。
研究作者由此指出，坏死性凋亡抑制剂有潜力作为阿尔茨海默病的治疗策略，值得后续进一步研究，为现有的疗法提供重要补充。
参考资料：
[1] Marta J. Koper et al., Inhibition of an Alzheimer’s disease–associated form of necroptosis rescues neuronal death in mouse models. Science Translational Medicine (2024) Doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adf5128
[2] Sriram Balusu et al., MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease. Science (2023) Doi: 10.1126/science.abp9556
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