编者按：

临床治愈（又称功能性治愈）是目前国内外慢性乙型肝炎（CHB）防治指南公认的理想治疗目标。我国在CHB临床治愈研究探索及临床实践中已取得较丰富的成果。不同临床分型人群临床治愈策略的总结与优化、临床治愈持久性及远期结局的探索，对于CHB临床治愈的发展具有重要意义。在近期由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办，福建医科大学肿瘤临床医学院、福建医科大学孟超肝胆医院共同协办的“2024中华医学会肝病学分会学术年会”上，南方医科大学南方医院侯金林教授作了题为《慢性乙型肝炎功能性治愈研究进展及理念更新》的精彩报告。

新定义，更严格

慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[1]指出，慢性乙肝治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。HBsAg清除可明显降低乙肝患者终末期肝病发生风险。研究显示，HBsAg清除（检测2次，间隔至少24周）患者的持久性高[2]。

功能性治愈的定义最早是由美国学者提出来的，当时定义要求：停药后持续HBV DNA-、HBsAg-、cccDNA-、HBsAb+/-。随着临床专家对疾病及治疗药物的不断深入研究，发现cccDNA和整合的HBV DNA通过现有的治疗手段并不能被完全清除，所以在功能性治愈定义历史演变的过程中，不再要求cccDNA-。2015年提出有限疗程的治疗，肝组织病变轻微或无病变；随着研究的不断深入，功能性治愈的定义逐渐完善，趋于标准化，在2023年和2024年进一步定义了临床可衡量的标准，以指导结局终点，即：停止治疗后24周持续HBsAg<0.05 IU/mL，HBV DNA<LLOQ，HBeAg-，肝组织学改善。

图1. 乙肝功能治愈定义演变过程

（引自讲者会议幻灯）

图2. 功能性治愈定义：明确各项指标持续至停药后“24周”

（引自讲者会议幻灯）

国家药监局药审中心发布《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》[3]，要求新药研发应立足功能性治愈理解进行研究设计，停药期停止包括NAs的所有治疗药物，确证HBsAg消失需检测2次，间隔至少24周。

图3. 国家CDE要求新药研发立足功能性治愈理解进行研究设计

（引自讲者会议幻灯）

新模型，更精准

对CHB患者实现临床治愈的可能性进行精准预测，对于推动相关临床策略的实施以及新药随机对照临床研究的受试者筛选具有重要作用，通过科学的方法预测并平衡各组受试者的特征，可以有效提升临床研究的效率和准确性。过去已发现多种与实现临床治愈相关的标志物，例如HBV RNA、乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）和HBsAg定量（qHBsAg）等。然而，以上绝大部分预测标志物或模型仅基于单个时间点临床数据，或两个特定时间点的差值变化，尚无法完全反映CHB患者长期病程中qHBsAg动态变化对实现临床治愈的影响。

侯金林/樊蓉教授团队在Gut期刊发表的一项研究[4]依托一项来自中国50家中心的长期随访的真实世界前瞻性队列（Search-B研究），采用纵向判别分析（LoDA）建模算法，高效整合患者随访期间的多时间点qHBsAg数据，构建并验证了一个新型的乙肝临床治愈精准预测模型（GOLDEN评分）。该模型可用于指导临床治疗策略的选择，同时可辅助临床试验中受试者的筛选，为CHB患者个性化管理提供更加有效的评估工具。

qHBsAg是乙肝临床治愈的最佳预测指标。研究者以6792例接受长期NAs治疗的CHB患者作为研究对象，探索真实世界中qHBsAg的长期动态变化。入组时，受试者的中位抗病毒治疗时长为41.3月，qHBsAg为2.9 log10 IU/mL。经过中位65.6月的前瞻性随访，共计173例患者实现临床治愈，5年累积发生率为2.4%。

基于上述人群，研究者通过整合随访期间每位患者所有时间点的qHBsAg数据，开发并验证了一项乙肝临床治愈预测评分（GOLDEN评分）。该评分可平均提前18.94月预测乙肝临床治愈的发生，在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别为0.981（95%CI：0.974-0.987）和0.979（95%CI：0.974-0.983）。利用GOLDEN评分，可将患者分为优势人群（即临床上极有可能发生乙肝临床治愈的患者，占总人群8.5%～10.4%）和非优势人群（占总人群89.6%～91.5%）。其中，优势人群的5年临床治愈发生率为17.0%～29.1%，而非优势人群中无人实现临床治愈。HBsAg转阴患者中，qHBsAg始终处于较低水平，后持续下降。

图4. GOLDEN模型可识别不同概率的HBsAg转阴人群

（引自讲者会议幻灯）

图5. qHBsAg的动态变化

（引自讲者会议幻灯）

进一步地，研究人员通过亚组分析评估了年龄、性别、有无停药、入组前抗病毒治疗时长及入组时qHBsAg水平等一系列因素对GOLDEN评分预测效能的影响。研究显示，GOLDEN评分在各亚组中具有稳定一致的预测效能（AUC范围：0.946-0.997）。尤其是在入组时低水平qHBsAg（qHBsAg<100 IU/mL）患者中，GOLDEN模型仍可很好地区分患者后期临床治愈发生率，优势人群的5年累积临床治愈发生率达39.9%。以上结果表明，GOLDEN模型可通过对传统优势人群进行进一步分层，更加精准地识别优势人群，有助于临床医生为CHB患者制定个体化治疗策略。

图6. GOLDEN模型在不同的基线qHBsAg分层中具有稳定的区分能力

（引自讲者会议幻灯）

分水岭，定策略

研究还考察了NAs经治患者qHBsAg的动态变化。随访期间，qHBsAg>1000 IU/mL的患者人数占比由41.4%下降至29.9%。qHBsAg<100 IU/mL的患者人数占比由14.1%上升至21.5%。实现临床治愈患者的qHBsAg处于较低水平，并呈现明显下降的趋势。而未实现临床治愈组中，qHBsAg水平无明显下降趋势。

图7. NAs经治患者qHBsAg的动态变化

（引自讲者会议幻灯）

长期抗病毒治疗后，qHBsAg<1000 IU/mL的人群占比逐渐升高（58.6%升至70.1%），qHBsAg>3000 IU/mL的人群占比则逐渐降低（16.3%降至9.5%）。

图8. qHBsAg的动态变化

（引自讲者会议幻灯）

HBsAg的定量检测是评估乙肝病毒感染状态及治疗效果的关键指标。当HBsAg水平低于100 IU/mL时，通常被视为免疫控制状态的一个标志。HBsAg水平位于100 IU/mL至1000 IU/mL之间，这部分人群被视为具有疗效优势。当HBsAg水平达到1000 IU/mL至3000 IU/mL时，这部分患者被视为需要重点干预的人群。他们可能面临更高的病毒复制风险，肝功能受损程度可能更为严重，因此需要更加密切的治疗监测和个性化的治疗策略。而HBsAg水平超过3000 IU/mL则被视为功能治愈难治人群，这部分患者的病毒复制活跃，年龄相对较轻，多处于免疫耐受，肝脏病变也较轻，因此需要探索更为有效的目标是乙肝功能治愈的治疗方法和策略。

创新药，定乾坤

近几年，南方大学南方医院开展了超过30项寻求乙型肝炎治愈的临床试验。这些研究聚焦于两大方向：抗病毒药物与免疫调节策略。目前部分项目已进入II期临床试验阶段。

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸，靶向所有HBV的mRNA，并降低病毒蛋白水平，是目前众多以靶向RNA调控为基础的在研新药之一，开启了乙肝功能性治愈的新时代。

Bepirovirsen IIb期B-Clear研究[5]入组接受或未接受NA治疗的慢性HBV感染患者，以3:3:3:1的比例将受试者随机分组，分别给予每周皮下注射300 mg剂量的Bepirovirsen持续24周（组1)；300 mg持续12周，然后150 mg持续12周（组2)；先300 mg Bepirovirsen持续12周，然后安慰剂持续12周（组3)；或先安慰剂持续12周，然后300 mg Bepirovirsen持续12周（组4)。主要终点是治疗结束后停药24周时，在不联用任何抑制HBV复制药物的前提下，维持表面抗原<0.05 IU/mL且HBV DNA<20 IU/mL。

结果显示，在接受24周300 mg剂量治疗的组1中，约28%（接受NAs治疗）和29%（未接受NAs治疗）的患者在治疗结束时，实现HBsAg<LLOQ及HBV DNA<LLOQ。治疗结束后停药24周，约9%达到了主要研究终点。

图9. B-Clear研究设计

（引自讲者会议幻灯）

Together研究[6]是一项旨在评估Bepirovirsen和长效干扰素（PegIFN）的序贯用药能否提高Bepirovirsen效果的多中心、随机、开放标签IIb期临床研究。研究招募了HBsAg>100 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL、ALT≤2倍正常值上限且无PegIFN使用禁忌证的稳定使用NAs治疗慢乙肝患者作为受试对象。受试者被按照1:1比例随机分配接受每周一次300 mg Bepirovirsen，用药24周（组1）或12周 （组2)。待全部Bepirovirsen 用药完毕，评估受试者条件接受24周、每周一次的长效干扰素（PegIFN 180 mcg）用药，在PegIFN全部用药完成后进行24周（组1）或36周（组2）的随访。患者在整个研究期间持续使用NAs治疗。研究主要终点：在计划的序贯治疗结束后第24周，在没有新启动新的抗病毒治疗（挽救治疗）情况下获得HBsAg和HBV DNA<LLOQ的受试者比例。研究显示，Bepirovirsen治疗24周，51%～65%亚组患者可实现HBsAg清除，总体35%的患者达到HBsAg清除。

图10. B-Together研究设计

（引自讲者会议幻灯）

正在进行中的B-Well研究[7-8]是立足功能性治愈的Bepirovirson III期研究，研究者根据：1）100 IU/mL<HBsAg≤1000 IU/mL；2）1000 IU/mL<HBsAg≤3000 IU/mL对受试者进行分层。主要终点为基线HBsAg≤3000 IU/mL患者达到功能性治愈的比例，关键次要结果为基线HBsAg≤1000 IU/mL患者达到功能性治愈的比例。所有受试者在研究期间继续接受NA治疗，但根据治疗反应，部分患者可能符合停药条件并停用NA，以评估Bepirovirsen的单独疗效及持续应答情况。

图11. B-Well研究设计（引自讲者会议幻灯）

PIRANGA研究[9]采用全新平台设计，主要评估了基于Xalnesiran的不同方案治疗后24周的HBsAg清除率。研究纳入了HBV感染≥6个月、NA单药治疗≥12个月、HBV DNA低于检测下限、ALT正常且非肝硬化的患者。基线HBsAg＜1000 IU/mL的受试者不同药物治疗方案对其HBsAg清除率的影响显示，1）HBsAg清除率：在治疗结束时和主要终点，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NA的治疗方案的HBsAg清除率最高，其他组合如Xalnesiran联合ruzotolimod和NA也表现出较高的清除率；2）HBsAg血清转换率：治疗24周后，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NA的血清转换率最高。

图12. PIRANGA研究设计

（引自讲者会议幻灯）

图13. 使用Xalnesiran和免疫调节剂的最高HBsAg清除率

（引自讲者会议幻灯）

针对基线HBsAg＜1000 IU/mL的受试者，不同药物组合在治疗结束时及主要终点时的HBsAg清除率结果显示：1）最高清除率组合：Xalnesiran 200 mg联合NA和Peg IFN-α在EOT时HBsAg清除率为60%，停药随访24周（主要终点）仍达到47%，显著优于其他组合；2）其他有效组合：Xalnesiran 200 mg与ruzotolimod及NA联用，在EOT和主要终点时分别实现了35%和24%的清除率；而Xalnesiran 100 mg与NA联用效果较弱，均为14%。

图14. 不同治疗组在治疗结束时及主要终点时HBsAg的清除率

（引自讲者会议幻灯）

总结

乙肝功能性治愈定义更严格，即停药24周后，HBsAg持续清除且HBV DNA持续被抑制。整合纵向数据建立的GOLDEN新模型有助于识别乙肝高治愈概率人群。HBsAg有几个关键分水岭值：<100 IU/mL为免疫控制，<1000 IU/mL是疗效优势人群，<3000 IU/mL重点干预人群，对临床及转化医学研究设计、疗效判断意义重大。在Bepirovirsen II期临床研究成功的基础上；正在进行的B-Well III期注册临床研究是全球首个按照严格功能性治愈定义设计的临床研究。引领乙肝功能治愈全球新药研发。PIRANGA II期临床研究采用全新平台设计，证实siRNA联合长效干扰素优于单药治疗。

参考文献：

1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版). 中华传染病杂志,2023,41(1):3-28.

2. Yip TC, Lok AS. How Do We Determine Whether a Functional Cure for HBV Infection Has Been Achieved? Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;18(3):548-550.

3. 国家药监局药审中心关于发布《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第31号）

4. Fan R et al. GUT 2024.https://gut.bmj.com/content/early/2024/06/20/gutjnl-2024-332182

5. Yuen et al. N Engl J Med. 2022.

6. Buti M et al. AASLD2023. Abstract 49.

7. ClinicalTrials.gov identifier NCT05630807.

8. ClinicalTrials.gov identifier NCT05630820

9. Hou J et al. AASLD 2023