同事的亲戚在肺癌骨转移后出现中度癌痛（经数字评分法评估 6 分），口服盐酸羟考酮缓释片 30 mg，出现了恶心呕吐的不良反应，影响了生活质量，且降低了他的治疗信心。此时应该建议患者停药或换药吗？口服阿片类药物导致的恶心呕吐应该如何处理？让我们来一起梳理一下。新版 WHO 指南对于癌痛患者阿片类药物的给药原则是：口服首选；按时给药；个体化给药；注意具体细节[1]。因此按时给药、充分止痛是癌痛规范化治疗的基础，癌痛患者不能随意停用阿片类药物。另外有条件的患者尽可能首选口服用药。羟考酮缓释片同时有缓释、即释两种作用，即释可迅速镇痛，缓释维持较长的镇痛时间，为目前最常用的口服长效阿片类药物，但用药期间也会出现恶心呕吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制等不良反应。阿片诱导的恶心和呕吐（Opioid-induced nausea and vomiting，OINV）是阿片类药物治疗失败的主要原因[2]，通常发生在使用该类药物治疗的起始阶段或剂量递增时，发生率约为 40% 和 15-25%[3]。随用药时间延长，患者对阿片类药物逐渐耐受，恶心呕吐症状大多在 1 周内得以缓解。对于 OINV 的诊断目前没有统一标准。恶心主要为上腹部不适伴欲吐的感觉，可能伴有出汗、皮肤苍白、心动过缓及血压降低等迷走神经兴奋的症状，常发生在呕吐前，也可仅有恶心而无呕吐。呕吐是指胃或小肠的内容物经胃的强烈收缩排出体外。常用的评估标准有以下几种：NCCN 成人癌痛（2024 版）[5]指出，为减少药物不良反应和滥用，对于阿片类药物（吗啡、羟考酮、氢吗啡酮等）未耐受的患者建议从小剂量开始进行滴定，直至患者疼痛稳定。盐酸羟考酮缓释片目前规格有 5 mg、10 mg、20 mg、40 mg 和 80 mg，因此对于首次服用该类药物的患者，建议从小剂量开始逐渐滴定至所需剂量。
羟考酮缓释片应整片吞服，每 12 小时按时服用，期间出现爆发痛可使用即释吗啡片或者羟考酮片进行解救。服用时不可掰开或研碎，因为羟考酮缓释片采用双载药骨架，药物被分散在骨架材料组成的疏水网中，通过骨架材料及疏水孔缓慢溶解来控制药物释放。掰开或研碎会导致骨架被破坏，失去缓释效果，最终可能导致药物大量释放，产生严重不良反应。对于有 OINV 严重的患者，NCCN 成人癌痛指南建议使用止吐剂进行预防性治疗[5]。
首先评估引起恶心的其他原因（排除如：中枢神经系统异常、化疗、放射治疗、高钙血症、肠梗阻等）。
①每 6 小时口服 10 mg；或甲氧氯普胺，每天 4 次，每次 10～15 mg；或氟哌啶醇，每 6～8 小时口服 0.5～1 mg。长期使用这些药物中的任何一种都可能导致发生迟发性运动障碍，尤其是对于年龄较大且体弱的患者；②5-羟色胺拮抗剂（中枢神经系统不良反应风险较低；但需慎用；因为可能和阿片类药物发生药物的相互作用以及便秘的不良反应）：昂丹司琼，4～8 mg 口服，每日 3 次，口服片或口崩片；格拉司琼，每日 2 mg；③NK-1 受体拮抗剂：阿瑞匹坦、福沙匹坦和罗拉匹坦；④奥氮平 2.5～5 mg，OHS（每晚睡前服用）；⑤东莨菪碱（尤其适用于治疗运动相关恶心；可能导致便秘或便秘加重）；若连续定时服用止吐药后，恶心呕吐未缓解，可以根据需要联合使用不同类别的止吐药物提高治疗效果。
一般情况下阿片类药物引起的恶心可能随着持续用药而缓解，若持续 1 周以上可以重新评估恶心的原因和严重程度以及考虑轮换其他阿片类药物。
如果尝试几种阿片类药物和上述措施后恶心症状仍然存在，可以考虑使用辅助镇痛药、神经消融术和其他干预措施来尽可能减少阿片类药物的剂量。
综上所述，在实际临床工作中，临床药师要对癌痛患者做好用药交代，不要随意停用羟考酮缓释片，科学合理使用阿片类药物可提高生活质量。患者开始使用时 OINV 发生率较高，但一般随用药时间延长，患者会逐渐耐受，恶心呕吐症状大多在 1 周内得以缓解。若影响患者生活质量，可以使用止吐药物，也可以筛选目标人群进行预防性用药。若恶心呕吐持续 1 周以上，可以考虑轮换其他阿片类药物以及进行多模式的辅助镇痛，减少阿片类药物的使用。
[1] WHO Guidelines for the Pharmacological and Radiotherapeutic Management of Cancer Pain in Adults and Adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018.[2] Varrassi G, Müller-Schwefe GH. The international CHANGE PAIN physician survey: does specialism influence the perception of pain and its treatment?. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):823-831.[3] Sato J, Tanaka R, Ishikawa H, Suzuki T, Shino M. A preliminary study of the effect of naldemedine tosylate on opioid-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2020;28(3):1083-1088.[4] 崔丽, 于壮. 胃复安预防羟考酮诱导的恶心呕吐的前瞻性观察 [J]. 基础医学与临床,2020,40(9):1201-1205.[5] NETWORK NCCN. Adult Cancer Pain, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [Z]. 2024.