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对于阿尔茨海默病（AD）患者来说，在痴呆症状出现之前，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白缠结等病理变化会逐步引发轻度认知障碍（MCI）。MCI是AD发展的早期阶段，可以观察到患者皮质Aβ水平升高和小胶质细胞的活化。
然而，小胶质细胞在AD发展中的角色并不明确，现阶段的主要理论认为，小胶质细胞可能根据AD发展的不同阶段表现出“两面性”，即神经保护性或神经毒性。在AD早期阶段，也就是MCI时期，小胶质细胞吞噬Aβ原纤维，表现为保护性的吞噬表型；随着tau蛋白积累，小胶质细胞的反应出现第二个高峰期，并且表现出有害的炎症表型，释放细胞因子，可能推动疾病进展以及tau缠结形成。
为了评估AD早期认知水平与Aβ沉积、tau缠结以及小胶质细胞反应之间的关系，来自丹麦奥胡斯大学的研究团队对28名MCI患者进行了为期2年的随访。
结果发现，Aβ沉积和小胶质细胞反应是认知水平下降的风险因素。随着疾病进展，Aβ对整体认知的影响部分是由小胶质细胞反应介导的。
研究发表在Alzheimer's & Dementia杂志上。
研究共招募了丹麦的43名MCI患者和23名年龄匹配的健康对照受试者，通过蒙特利尔认知评估（MoCA）、MMSE和临床痴呆综合评定量表（CDR-SB）评估整体认知水平，使用正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像评估小胶质细胞反应和Aβ水平。
共有28名MCI患者完成了Aβ检测和小胶质细胞反应检测，其中有17名患者还完成了tau蛋白检测。对照组中，11人完成Aβ检测，9人完成小胶质细胞反应检测，8人完成tau蛋白检测。
PET检测结果
11C-PiB：Aβ沉积，11C-PK11195：小胶质细胞反应，18F-FTP：tau蛋白水平
根据PET结果，MCI组的Aβ沉积、小胶质细胞反应（颞叶、枕叶和额叶联合区域）和tau蛋白水平均高于对照组。随访过程中，MCI组的Aβ水平在多个皮质区域增加，表示Aβ积累并且沉积范围扩大；右侧颞叶和顶叶、左侧枕叶和眶额皮质等区域的小胶质细胞反应下降，但是整体反应水平仍然高于健康对照组；tau蛋白水平显著升高，楔前叶、顶叶和额叶区域tau蛋白出现较为集中的水平升高。
PET扫描结果与认知之间的关系
11C-PiB：Aβ沉积，11C-PK11195：小胶质细胞反应，18F-FTP：tau蛋白水平
以MoCA评分为主要认知功能指标，评估大脑病理变化与认知功能之间的关系。总体来说，在基线时，Aβ沉积和小胶质细胞反应与MoCA评分呈负相关，即Aβ沉积水平越高，或者中颞叶和枕叶区域的小胶质细胞反应水平越高，患者认知评分越低；tau蛋白水平与MoCA评分没有显著相关性。
随访期间，Aβ沉积、小胶质细胞反应与认知关系保持不变；tau蛋白水平与认知之间的关系变得显著，左侧颞中回、颞下回以及左侧颞极区域的tau蛋白水平与MoCA评分呈显著负相关。
中介分析结果
中介分析显示，随访期间，小胶质细胞反应对Aβ沉积相关的认知下降中起到中介作用，可能是通过炎症水平增加导致的。
总的来说，在MCI发展期间，皮质区域的Aβ水平广泛升高，部分区域的小胶质细胞反应下降但仍高于正常水平，并逐渐检测到tau蛋白信号。Aβ沉积和小胶质细胞反应均与MCI患者的认知下降有关，小胶质细胞反应在Aβ对认知影响中起到中介作用，提示炎症对疾病进展可能造成影响。
Madsen L S, Ismail R, Parbo P, et al. Microglial responses partially mediate the effect of Aβ on cognition in Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024.
本文作者丨王雪宁