AD:小胶质细胞竟然助纣为虐?科学研究表明,小胶质细胞反应部分介导了Aβ对阿尔茨海默病认知能力的影响

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01科学研究表明,小胶质细胞反应部分介导了阿尔茨海默病(AD)患者认知能力的影响。

02在AD早期阶段,小胶质细胞吞噬Aβ原纤维,表现为保护性的吞噬表型;随着tau蛋白积累,小胶质细胞的反应出现有害的炎症表型。

03来自丹麦奥胡斯大学的研究团队对28名MCI患者进行了为期2年的随访,发现Aβ沉积和小胶质细胞反应是认知水平下降的风险因素。

04随疾病进展,Aβ对整体认知的影响部分是由小胶质细胞反应介导的。

05该研究结果提示,炎症可能对AD疾病进展造成影响。

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对于阿尔茨海默病(AD)患者来说,在痴呆症状出现之前,β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和tau蛋白缠结等病理变化会逐步引发轻度认知障碍(MCI)。MCI是AD发展的早期阶段,可以观察到患者皮质Aβ水平升高和小胶质细胞的活化。


然而,小胶质细胞在AD发展中的角色并不明确,现阶段的主要理论认为,小胶质细胞可能根据AD发展的不同阶段表现出“两面性”,即神经保护性或神经毒性。在AD早期阶段,也就是MCI时期,小胶质细胞吞噬Aβ原纤维,表现为保护性的吞噬表型;随着tau蛋白积累,小胶质细胞的反应出现第二个高峰期,并且表现出有害的炎症表型,释放细胞因子,可能推动疾病进展以及tau缠结形成。


为了评估AD早期认知水平与Aβ沉积、tau缠结以及小胶质细胞反应之间的关系,来自丹麦奥胡斯大学的研究团队对28名MCI患者进行了为期2年的随访。


结果发现,Aβ沉积和小胶质细胞反应是认知水平下降的风险因素。随着疾病进展,Aβ对整体认知的影响部分是由小胶质细胞反应介导的


研究发表在Alzheimer's & Dementia杂志上。


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研究共招募了丹麦的43名MCI患者和23名年龄匹配的健康对照受试者,通过蒙特利尔认知评估(MoCA)、MMSE和临床痴呆综合评定量表(CDR-SB)评估整体认知水平,使用正电子发射断层扫描(PET)和磁共振成像评估小胶质细胞反应和Aβ水平。


共有28名MCI患者完成了Aβ检测和小胶质细胞反应检测,其中有17名患者还完成了tau蛋白检测。对照组中,11人完成Aβ检测,9人完成小胶质细胞反应检测,8人完成tau蛋白检测。


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PET检测结果

11C-PiB:Aβ沉积,11C-PK11195:小胶质细胞反应,18F-FTP:tau蛋白水平


根据PET结果,MCI组的Aβ沉积、小胶质细胞反应(颞叶、枕叶和额叶联合区域)和tau蛋白水平均高于对照组。随访过程中,MCI组的Aβ水平在多个皮质区域增加,表示Aβ积累并且沉积范围扩大;右侧颞叶和顶叶、左侧枕叶和眶额皮质等区域的小胶质细胞反应下降,但是整体反应水平仍然高于健康对照组;tau蛋白水平显著升高,楔前叶、顶叶和额叶区域tau蛋白出现较为集中的水平升高。


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PET扫描结果与认知之间的关系

11C-PiB:Aβ沉积,11C-PK11195:小胶质细胞反应,18F-FTP:tau蛋白水平


以MoCA评分为主要认知功能指标,评估大脑病理变化与认知功能之间的关系。总体来说,在基线时,Aβ沉积和小胶质细胞反应与MoCA评分呈负相关,即Aβ沉积水平越高,或者中颞叶和枕叶区域的小胶质细胞反应水平越高,患者认知评分越低;tau蛋白水平与MoCA评分没有显著相关性。


随访期间,Aβ沉积、小胶质细胞反应与认知关系保持不变;tau蛋白水平与认知之间的关系变得显著,左侧颞中回、颞下回以及左侧颞极区域的tau蛋白水平与MoCA评分呈显著负相关。


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中介分析结果


中介分析显示,随访期间,小胶质细胞反应对Aβ沉积相关的认知下降中起到中介作用,可能是通过炎症水平增加导致的。


总的来说,在MCI发展期间,皮质区域的Aβ水平广泛升高,部分区域的小胶质细胞反应下降但仍高于正常水平,并逐渐检测到tau蛋白信号。Aβ沉积和小胶质细胞反应均与MCI患者的认知下降有关,小胶质细胞反应在Aβ对认知影响中起到中介作用,提示炎症对疾病进展可能造成影响。


参考文献:

Madsen L S, Ismail R, Parbo P, et al. Microglial responses partially mediate the effect of Aβ on cognition in Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024.

本文作者丨王雪宁