生命科学
Life science
近日，山东大学基础医学院初波教授、深圳湾实验室尹成骞研究员和苏州大学杨鑫教授在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cell Biology发表题为“Gut microbial metabolism in ferroptosis and colorectal cancer”的综述性文章，系统性阐述肠道菌群代谢在铁死亡与结直肠癌中的作用，强调从肿瘤微环境整体角度出发探究肠道菌群代谢调控的铁死亡对于肿瘤进程的影响和开发铁死亡疗法的必要性，并针对性总结当前研究中亟需解决的关键问题和技术难题。
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肠道菌群代谢和铁死亡对结直肠癌的作用
结直肠癌（colorectal cancer，CRC) 是常见的恶性肿瘤，有着极高的发病率和致死率，尽管以化疗、放疗和免疫疗法相结合的方案早已投入临床治疗工作中，然而由于肿瘤内在或获得性耐药的特性严重阻碍疗效，并不能有效改善患者预后，这提示新型治疗策略的研究和开发对于改善CRC患者症状、延长有效生存时间、降低死亡率迫在眉睫。
铁死亡是与肿瘤代谢联系最为密切的细胞死亡方式，其在耐药肿瘤中的杀伤作用为铁死亡疗法的开发提供了可能。肿瘤细细胞通过重塑内在的代谢途径调控铁死亡可塑性，例如以ACSL-PUFAs为代表的促铁死亡通路和经典的抗铁死亡通路GPX4-GSH、FSP1-CoQ10等，阻断或者激活上述通路可有效增强抗肿瘤效果。然而，关于外在的代谢通路对于CRC铁死亡可塑性的调控作用目前并不清楚。例如，肠道菌群可产生大量代谢产物，包括维生素（vitamins）、胆汁酸(bile acids，BAs)、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和色氨酸衍生物等。越来越多的研究发现，肠道菌群代谢物调控铁死亡和CRC进展，这提示肠道菌群极有可能通过铁死亡调控CRC疾病进程。
维生素和铁死亡
人体内不能自身合成维生素，主要是来源于食物摄取，肠道菌群在维生素的合成、吸收和代谢过程中发挥关键作用，尤其是维生素B和D。维生素B有多种不同类型，维生素B2靶向肿瘤细胞，诱导铁离子沉积和ROS累积引发铁死亡进而抑制肿瘤进展；VB2也可减弱铁死亡反应，呈现了截然不同的调控作用，可能与肿瘤细胞的类型和状态有关。此外，VB6、VB9和VB12也呈现铁死亡抵抗作用。约50%的维生素K(VK)来源于宿主肠道菌群分解，主要是Clostridium和Lactobacillus。最新的一项研究证实，还原形式的VK(VKH2)以FSP1依赖的方式抵抗铁死亡。VKORC1L1，作为受到p53转录调控的VK还原酶，通过抑制铁死亡促进黑色素瘤发展。然而，VK2也可阻断炎症因子释放减缓CRC疾病进程，其调控差异可能与肿瘤类型差异和级别有关。维生素A（VA）以本身具有的抗氧化特性和肠道菌群介导的不同形式转化过程中释放的NADH发挥抵抗铁死亡的作用，其中Lactobacillus intestinals通过VA代谢调控CRC铁死亡可塑性。此外，维生素D（VD）和VE激活抗氧化通路发挥铁死亡抵抗作用，且大数据分析发现VE与CRC的发病风险密切相关。
▲图1 维生素调控的铁死亡可塑性
胆汁酸和铁死亡
胆汁酸代谢过程复杂，胆汁酸产物的主要形式（脱氧胆酸和石胆酸）的生成受到肠道菌群的调控，包括Clostridium scindens和工程菌Clostridium sporogenes。胆汁酸通过FXR-GPX4介导铁死亡抵抗作用，也可通过上调HIF-2α和DMT1诱导铁死亡，通过阻断肠道菌群代谢或者靶向关键基因可显著改变CRC的发展，因此探究胆汁酸代谢物在CRC的作用，解析铁死亡的调控差异对明确CRC的发病机理尤其重要。
色氨酸代谢物与铁死亡
肠道菌群通过犬尿氨酸途径、血清素途径或者菌群直接作用分解色氨酸产生一系列代谢产物，其中Lactobacillus spp.，Pseudomonas aeruginosa，Pseudomonas fluorescens的作用被广泛报道。来自犬尿氨酸途径的衍生物主要通过本身具有的捕获自由基的能力或激活NRF2信号轴发挥抵抗铁死亡促进CRC进展的作用。来自血清素途径的5-羟色胺作为潜在的铁死亡抑制剂，其功能发挥并不依赖5-羟色胺受体，而是通过消除过氧化磷脂抑制铁死亡进而调控体内肿瘤进程，但关于5-羟色胺对于CRC调控作用需要进一步探究。肠道菌群分解色氨酸产生的一系列吲哚类代谢产物中，研究发现仅有吲哚-3-丙烯酸(IDA)参与调控铁死亡抗性，其通过激活AHR-ALDH1A3-FSP1信号轴，介导NADH的产生发挥抑制铁死亡的作用。CRC患者体内高丰度表达的厌氧消化链球菌是体内产生IDA的主要菌株，与CRC临床分期呈正相关，灌胃该菌株增加小鼠原位CRC的肿瘤负荷，这提示厌氧消化链球菌通过产生IDA抑制肿瘤细胞铁死亡加重CRC疾病进程。综上所述，靶向肠道菌群-色氨酸代谢轴开发铁死亡疗法将有望成为CRC治疗新策略。
图2 胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸衍生物调控铁死亡的机制
结论与展望
铁死亡疗法有望成为CRC临床治疗新策略，铁死亡诱导剂可显著延缓CRC疾病进展，然而体内实验的结果往往不如体外实验效果显著，这可能与肿瘤微环境中复杂成份有关，例如肠道菌群、免疫细胞、成纤维细胞等肿瘤组分同样会影响铁死亡疗法的治疗效果。聚焦探究肠道菌群-代谢物对于CRC铁死亡可塑性的调控作用，并基于此开发新的策略以改善CRC患者预后。例如，口服特定菌株或代谢物、粪便移植等方式均可有效延缓CRC进程。针对致病菌株进行靶向清除或者菌群编辑也可作为CRC治疗的新方案。但由于大部分抗生素多为广谱，在杀伤致病菌株的同时，也损伤正常菌群，近年来兴起的噬菌体技术可实现菌株的基因编辑从而有效清除致病菌株。
然而，在CRC新策略应用于临床治疗之前面临以下挑战：1.被报道的调控铁死亡的肠道菌群代谢物的作用浓度往往高于体内生理和病理状态下的浓度；2.缺乏相应的技术能够准确追踪代谢物的来源和含量的测定；3.当前的研究仅关注肠道菌群代谢物对于CRC肿瘤细胞铁死亡可塑性的调控，但关于对肿瘤微环境中非肿瘤组分的调控作用研究甚少。
论文作者介绍
初波
教授
初波，教授，博士生导师，国家高层次青年人才、山东省泰山学者青年专家、山东大学杰出中青年学者，现任山东大学基础医学院细胞生物学系主任。致力于肿瘤代谢与铁死亡领域研究，潜心解析并开发靶向肿瘤铁死亡疗法的新策略。相关成果发表在Nature Cell Biology（2019, 2024）、 Cell Metabolism（2024 Accepted）、Neuron（2024）、Advanced Science（2023a，2023b）、 Advanced Materials（2024）、Nature Communications（2021, 2023)、Cell Death & Differentiation（2019）、Communication Biology（2023）等高水平国际期刊，并受邀为Trends in Cell Biology等杂志撰写综述。发表在Nature Cell Biology的文章，1篇入选2022年ESI Top 1%高被引论文，1篇被评为Featured文章。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊
Trends in Cell Biology,