导读
目前，达格列净已在我国获批用于治疗慢性肾脏病（CKD）。然而，对于CKD 4~5期的患者，达格列净能否起始治疗还尚存争议。
2024年10月26日，在美国肾脏病学会学术年会肾脏周（ASN Kideny Week）高影响力研究专场中，来自中国台湾地区高雄医学大学的Chi-Chih Hung教授汇报了DAPA-advKD研究，探讨了达格列净在CKD 4~5期患者中的有效性和安全性。来自英国伦敦大学的David Wheeler教授对该研究进行了深入评价，值得一提的是，David Wheeler教授曾于2012至2019年间担任KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）联合主席（Co-chair）。
DAPA-advKD研究报告1
01
研究背景
目前，大多数随机临床研究排除了CKD 4~5期（eGFR＜20ml/min/1.73㎡）患者，因此关于他们的治疗手段相对单一，仅有低蛋白饮食、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）以及多学科综合治疗。然而，观察性研究提示，上述患者如果能将eGFR下降速率控制在2.5ml/min/1.73㎡/年以下，则可推迟进入透析的时间（约4~6年）。此外，CKD 4~5期患者也是心肾综合征的高危人群，易并发急性肾损伤（AKI）和心力衰竭。提示，对于CKD 4~5期患者进行有效干预至关重要，且亟需探索新的干预手段。鉴于此，DAPA-advKD研究重点评估CKD 4~5期患者接受达格列净治疗后在心肾方面的潜在获益。
02
研究设计
DAPA-advKD研究是一项前瞻性随机双盲研究，旨在评估达格列净治疗CKD 4~5期患者的有效性与安全性。研究的主要纳入标准为：①年龄≥20岁；②eGFR在10~30ml/min/1.73㎡；③eGFR下降速率≥2.5ml/min/1.73㎡/年；④预期进入透析时间≥1个月。排除标准为狼疮肾炎、ANCA相关血管炎、尿路梗阻和频发尿脓毒血症。
入组后，患者按2:1分组，达格列净组接受达格列净5~10mg/d，对照组和达格列净组均接受标准CKD综合治疗（图1）。
图1 DAPA-advKD研究设计
研究的主要终点为总eGFR斜率；次要终点：①肾脏复合事件：eGFR下降≥50%，终末期肾脏病（ESRD；起始肾脏替代治疗）以及肾脏或心血管（CV）死亡；②肾脏+心衰复合事件：肾脏复合终点以及因心衰或AKI住院；③肾脏+CV复合事件：肾脏+心衰复合终点以及5p-MACEs。安全性终点包括不良事件以及CKD合并症。
03
研究结果
基线特征
达格列净组入组120例患者，对照组60例。其中达格列净组患者平均年龄67.5岁，女性占比34.2%，平均eGFR 18.9ml/min/1.73㎡；对照组患者的平均年龄71.4岁，女性占比45%，平均eGFR 19.7 ml/min/1.73㎡，其余基线信息见表1。
表1 DAPA-advKD研究的基线特征
主要终点
在主要终点方面，达格列净治疗显著延缓eGFR下降，达格列净组 vs 对照组eGFR自基线的变化（ml/min/1.73m2）：-2.37 vs -3.58。两组间总eGFR斜率的差异为每年1.21 mL/min/1.73m²（95%CI 0.07~1.35，P=0.019；图2）。
图2 研究的主要终点
次要终点
①肾脏复合事件
与对照组相比，达格列净治疗显著降低肾脏复合事件的发生风险达58%（HR 0.423；95% CI, 0.234-0.767,P=0.005）（图3）。亚组分析发现，无论是慢性肾病（CKD）4期还是5期，无论尿白蛋白肌酐比（UACR）是否≥1000 mg/g，亦或是否使用ACEi或ARB，达格列净均能显著降低肾脏复合事件的发生风险（图4）。
图3 肾脏复合事件发生风险的Kaplan Meier曲线
图4 亚组分析的结果
②肾脏和心衰复合事件
与对照组相比，达格列净治疗显著降低肾脏+心衰复合事件发生风险达55%（HR 0.456；95%CI，0.254-0.817，P=0.008）。达格列净治疗显著降低肾脏+CV复合事件发生风险达47%（HR 0.531；95%CI，0.300-0.941，P=0.030；图5）。
图5 肾脏+心衰复合事件以及肾脏+CV复合事件发生风险的Kaplan Meier曲线
安全性
安全性方面，达格列净组发生不良事件的风险与对照组相似，发生CKD相关合并症的风险，如肾性贫血，电解质失衡的风险也相似（P均＞0.05）。
总的来说，对于CKD 4~5期患者而言，达格列净可以显著延缓eGFR下降速率，降低肾脏、心衰、CV相关复合事件的发生风险，且安全性良好。
DAPA-advKD研究评述2
David Wheeler教授首先指出，目前，现行的2024版KDIGO CKD指南推荐SGLT-2i用于治疗伴或不伴糖尿病的CKD患者，但对eGFR有所限制。具体建议为：
KDIGO建议
建议3.7.1：对于合并2型糖尿病、eGFR＞20ml/min/1.73㎡的CKD患者，推荐使用SGLT-2i（1A）；
建议3.7.2：对于成年CKD患者，若eGFR＞20ml/min/1.73㎡，且UACR＞200mg/g（＞20mg/mmol），不论是否合并心衰，尿蛋白水平如何，均应接受SGLT-2i治疗（1A）。
为什么KDIGO指南会对eGFR有所限制呢？根据近期的CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究，这些研究的入组患者eGFR范围均大于20 ml/min/1.73㎡。然而，进一步分析DAPA-CKD研究数据发现，有14.5%（n = 624）的患者eGFR低于30 ml/min/1.73㎡。亚组分析显示，无论患者的eGFR是否低于30 ml/min/1.73㎡，其获益均无显著差异（P均＞0.05）。这提示，即使在eGFR较低的患者中，使用SGLT-2i仍可能具有良好的疗效。然而，上述所有研究均未纳入eGFR＜20ml/min/1.73㎡的患者。
基于此，许多学者依然担心在eGFR＜20ml/min/1.73㎡的患者中，使用SGLT-2i的安全性。因为肾功能下降，可能导致药物排泄减少，造成蓄积,或可导致不良事件的增加。例如，酮症酸中毒、尿路感染，以及潜在的血容量不足。
为此，David Wheeler教授特别关注了本研究的各项不良事件。他发现，在eGFR＜20ml/min/1.73㎡的患者中，达格列净并未增加AKI、尿脓毒症住院、血容量不足的发生风险，也没有患者发生酮症酸中毒。
此外，DAPA-CKD研究的事后分析也提示，透析后继续接受SGLT2抑制剂治疗的患者，其安全性与未继续接受该治疗的患者相似（图6）。
图6 透析后患者继续与未继续接受SGLT-2i治疗患者的安全性
总之，本研究提示，达格列净可以有效、安全地治疗CKD 4~5期患者。
参考文献：
1.Chi-Chih Hung，et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with CKD stage 4~5. 2024 ASN kidney week.
2. David Wheeler. Commentary on DAPA-advKD trail. 2024 ASN kidney week.