遗传性癫痫的诊断及治疗

（1）遗传性癫痫的病因

单基因遗传性癫痫：单基因遗传性癫痫是指1个基因的致病性突变就足以导致癫痫表型，迄今已有1000多个基因被鉴定与单基因遗传性癫痫相关。

多基因/复杂遗传性癫痫：多个基因的突变共同导致癫痫，常见于特发性全面性癫痫患者，包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、仅有全面强直阵挛发作的癫痫等。

染色体异常：染色体数目或结构异常均可能导致癫痫。染色体数目异常即拷贝数变异，包括整倍体改变、非整倍体异常、嵌合体，其中非整倍异常是临床上最主要的染色体病。患者常伴有发育迟缓和智力障碍，部分可伴有表观畸形。某些染色体异常以癫痫为主要表型，如环形20号染色体综合征。

（2）遗传性癫痫的诊断

遗传性癫痫的诊断除了根据临床表型和脑电图检查明确诊断后，还需要进一步寻找导致癫痫的遗传因素。遗传学检测不仅能明确癫痫患者的遗传学病因，对评估疾病预后、指导精准治疗及预警下一代患病风险也有着重要的意义。此外，在常见癫痫类型中发现罕见基因突变，也为常见癫痫类型的精准治疗提供了可能性。

（3）遗传学检测指征

没有找到明确获得性病因的癫痫均应当虑是否为遗传因素所导致，需要进行遗传学筛查的情况包括：①新生儿期或婴儿期起病的癫痫。②合并外貌异常、小头畸形、皮质发育畸形、发育迟缓或孤独症表现。③病因不明的难治性局灶性癫痫或病因不明的癫痫性脑病等。④有癫痫家族史或有遗传性癫痫家族史的正常人婚前或生育前应进行基因诊断明确是否为致病性遗传性癫痫基因变异携带者，以评估下一代患病的风险。

（1）遗传性癫痫的咨询

患者检测拿到结果后，建议找具备临床遗传医师资质的专业人员进行解读及咨询，包括：①是否明确致病基因及携带变异情况，针对意义不明变异的进一步意见。②家庭成员是否需要基因检测，如果患者计划生育，应进行生育指导，并评估下一代风险。③是否存在精准治疗方案，有无药物禁忌等，以及预估病情发展及预后等。

(2)遗传性癫痫的治疗

基于遗传学的检测，已开启了一些单基因遗传性癫痫精准治疗的模式，包括饮食和维生素、细胞信号调节剂、离子通道调节剂、改变途径药物、疾病修正治疗等，详见表1。

注：mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PI3K：磷脂酰肌醇激酶；NMDA：N甲基D天冬氨酸

表1.单基因遗传性癫痫的精准治疗

饮食和维生素治疗：对饮食有效的例子是葡萄糖转运体1缺乏综合征，该病可能引起全面发育迟滞、运动障碍和癫痫，通过生酮饮食向中枢神经系统提供酮体，不仅能改善癫痫发作频率，还能改善患者的运动和认知症状。

药物治疗：通过基因诊断还可促使传统上不用于抗癫痫发作的药物治疗癫痫，如使用美金刚治疗GRIN基因相关癫痫脑病，可降低癫痫发作频率。奎尼丁可用于用于KCNT1基因变异导致的癫痫性脑病的治疗。

是否能进行癫痫外科治疗：此外，遗传学检测还可以在一定程度上提示是否可以行癫痫外科治疗。如离子通道功能和突触传递相关的基因（如SCN1A、SCN1B、KCNQ2等）突变，能够引起广泛神经元功能异常，而非局灶性功能结构异常，不适合外科切除性手术治疗。

而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路相关基因，（如DEPDC5、PTEN、PIK3CA、AKT3等），多为体细胞突变，可以导致脑结构发育异常，如半侧巨脑畸形或局灶性皮质发育不良，外科切除术后效果好。

疾病修正治疗：随着癫痫治疗模式的改变，癫痫患者治疗的重心可能从抗癫痫发作向疾病修正治疗转变，通过对遗传学病因的识别，能够对癫痫疾病进行早期干预以达到预防和减少并发症的目的。如TSC1或TSC2基因的功能缺失种系突变引起mTOR通路过度激活，是儿童结节性硬化引起癫痫的重要病因，mTOR抑制剂依维莫司可以明显改善结节性硬化耐药性局灶性癫痫患儿的结局。反义寡核苷酸药物STK‑001通过上调野生型SCN1A基因的表达，可用于治疗SCN1A基因突变的Dravet综合征。

遗传性癫痫是一组遗传异质性疾病，目前疾病的各个阶段的巨大进展，包括基因发现、诊断、自然史研究、治疗策略、临床前模型和临床试验，但将这一进展转化为精确治疗和护理方面仍存在巨大挑战，希望未来进一步提高致病变异的检出率，为精准诊断及治疗、药物研发和优生优育提供参考。

参考文献

中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 中国遗传性癫痫的 诊 治 和 临 床 咨 询 专 家 共 识 [J]. 中 华 神 经 科 杂 志 , 2024, 57(9): 945-950. DOI: 10.3760/cma. j. cn113694-20240426-00298.

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