二甲双胍是2型糖尿病一线治疗药物，临床应用超过65年。胃肠道耐受性可能影响治疗依从性。相较于普通片，二甲双胍缓释制剂具有更少的腹胀和腹泻不良反应，患者依从性更高1。既往一项多中心、开放标签研究，证明二甲双胍缓释片疗效不受基线体重指数（BMI）影响。尚不清楚不同体重患者对二甲双胍的耐受性，特别是在二甲双胍剂量较高的情况下。
本期文献悦览邀请上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授带领“悦”读者们解读一项经典研究2，对上述开放标签研究的安全数据进行了亚组分析，评估基线BMI（<25 kg/m²与≥25 kg/m²）或二甲双胍剂量（≤1500 mg/天与2000 mg/天）是否影响胃肠道不良事件的发生率、严重程度和持续时间。
在2012年12月至2014年3月之间，对一项前瞻性、多中心、IV期开放标签研究的安全数据进行亚组分析，该研究共有371名中国新诊断2型糖尿病患者，接受二甲双胍缓释片单药治疗16周。二甲双胍缓释片初始剂量为500 mg/天，每周增加500 mg，直至最大日剂量2000 mg/天，除非出现不耐受或低血糖。将至少服用过一次研究药物的患者纳入研究人群。
主要结局是确定基线BMI是否影响胃肠道不良事件的发生率、严重程度和持续时间。根据基线BMI分为两组：正常体重组（BMI < 25 kg/m²）和超重/肥胖组（BMI ≥ 25 kg/m²）。在第1天（基线）和第4、8、12和16周记录胃肠道不良事件。胃肠道不良事件严重程度由研究者确定，分为轻度、中度、重度和非常严重。
次要结局是调查胃肠道不良事件与二甲双胍剂量之间的关系。根据最终二甲双胍日剂量分为两组：≤1500 mg/天组和2000 mg/天（最大剂量）组。
1.基线特征
371名患者中共有155名正常体重患者，216名超重/肥胖患者，两组中完成研究的患者比例相似（正常体重组87.1%，超重/肥胖组88.0%）。因任何不良事件或胃肠道不良事件退出研究的患者比例在正常体重组低于超重/肥胖组。两个BMI组基线特征相似，正常体重组中男性比例（52.3%）略低于超重/肥胖组（59.7%）。
2.主要结局
共有85/317名患者报告了至少一次胃肠道不良事件，共报告了147例胃肠道不良事件。至少发生一次胃肠道不良事件的患者比例在正常体重组（25.2%）与超重/肥胖组（21.3%）之间没有显著统计学差异（p = 0.3840），两组胃肠道不良事件的严重程度相似（p = 0.5410）。超过三分之二的胃肠道不良事件为轻度。大多数（68.0%）胃肠道不良事件的持续时间≤1周，两组之间没有显著统计学差异（p = 0.1347）（表1）。
表1. 根据基线BMI比较胃肠道不良事件的严重程度和持续时间
BMI，体重指数
A在患者总结的每个级别，报告一个或多个事件的患者按最高严重程度计算一次
b百分比基于安全人群中的患者人数
c百分比基于报告至少一次胃肠道不良事件的患者人数
d P值使用Fisher精确检验计算
e统计值和P值来自t检验
f百分比基于胃肠道不良事件的数量
3.次要结局
共370名患者被纳入与最大二甲双胍剂量相关的胃肠道不良事件的分析中（一名患者最终剂量数据不可用，这名患者没有报告任何胃肠道不良事件，因此分析结果未受影响）。2000mg/天组报告胃肠道不良事件的比例略高（28.8%），而≤1500mg/天组为20.7%。胃肠道不良事件严重程度相似（p = 0.8679），≤1500mg/天组胃肠道不良事件中有65.5%为轻度，2000mg/天组为73.3%。两个不同剂量组的胃肠道不良事件平均持续时间（p = 0.8986）没有显著差异（p = 0.4864）。在≤1500mg/天组中，有88.4%的胃肠道不良事件持续时间≤4周，在2000mg/天组中这一比例为90.4%（表2）。
表2. 根据最终二甲双胍日剂量评估胃肠道不良事件的严重程度和持续时间
a在患者总结的每个级别，报告一个或多个事件的患者按最高严重程度计算一次。如果胃肠道不良事件的严重程度缺失，不良事件报告为“非常严重”
b百分比基于安全人群中的患者人数
c百分比基于每个剂量组中报告至少一次胃肠道不良事件的患者人数
d P值使用Fisher精确检验计算
e统计值和P值来自以基线BMI为协变量的ANCOVA模型
f百分比基于胃肠道不良事件的数量
苏青 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科主任
中华医学会糖尿病学分会常委
上海市医学会理事
上海市医学会糖尿病分会候任主任委员
上海市药学会药物治疗专委会副主任委员
第五届“人民名医”
苏青 教授
上海交通大学医学院附属新华医院
这项亚组分析研究结果提供了临床证据，表明新诊断的中国2型糖尿病患者接受二甲双胍缓释片单药治疗时，二甲双胍缓释片的胃肠道耐受性不受基线BMI（<25 kg/m2 vs ≥25 kg/m2）影响，胃肠道不良事件的严重程度和持续时间与二甲双胍缓释片剂量（≤1500 mg/天 vs 2000 mg/天）无关。正常体重患者或更高剂量二甲双胍缓释片没有增加胃肠道不良事件，有助于消除人们对2000mg/天二甲双胍缓释片耐受性的担忧。
二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。Garber研究显示，扣除安慰剂效应后，500 mg/天二甲双胍可降低HbA1c 0.6%，2000 mg/天可降低HbA1c 2.0%3。与较低剂量相比，将二甲双胍剂量逐渐增加到2000mg/天可在更大程度上降低HbA1c水平。若患者能够耐受，可以使用更高剂量的二甲双胍来改善体重正常、超重/肥胖的中国2型糖尿病患者的血糖控制，使血糖尽早达标，而不必担心胃肠道不良事件的增加会对治疗依从性产生负面影响。
审批码：CN-MET-00085 有效期到2026年10月28日
参考文献
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