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卵巢癌是致命性极高的癌症类型之一，患者的5年生存率小于50%。近些年来，针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已经被证实可以帮助治疗黑色素瘤、肺癌等癌症类型，然而卵巢癌却对该疗法几乎没有反应，临床数据显示，卵巢癌患者对抗PD-1/PD-L1的客观反应率甚至低于10%。
为何都是癌症，卵巢癌能如此顽强地抵抗免疫疗法呢？来自西奈山伊坎医学院的Brian Brown博士对此问题很感兴趣，他认为问题很可能出现在肿瘤微环境上。除了癌细胞内部一些蛋白有助于细胞逃避免疫监视，它们分泌到周围环境的分子，比如细胞因子、趋化因子也可以发挥保护作用，甚至彼此之间相互影响。
在最新的《细胞》论文中，Brown博士和合作者找到了两个在卵巢癌中发挥独特作用的外分泌分子，其中趋化因子配体7（CCL7）对卵巢癌生长有着关键影响，它的存在可以抑制肿瘤生长，当作者敲除掉卵巢癌细胞的CCL7基因之后，癌细胞生长明显加速。
而另一种分子白介素4（IL-4）则可以为肿瘤发展出保护性的“屏障”，阻止PD-1抑制剂对肿瘤发挥作用。当抗IL-4与抗PD-1疗法同时使用时，卵巢癌能够恢复对抗PD-1疗法的响应，肿瘤生长会受到极大抑制。这些发现为未来的卵巢癌治疗提供了全新思路。
研究中，作者使用了研究团队构建的Perturb-map的基因组学策略，该方法通过CRISPR/Cas9技术对不同基因进行平行筛选，然后借助各异的荧光标记，在组织空间中将各个基因对应的蛋白表达变化情况同时展示出来。当然，筛选基因的范围并非随意选择，由于巨噬细胞通常在肿瘤微环境中起着促癌的作用，作者特别关注了癌细胞与巨噬细胞之间通讯相关的基因。结果显示，绝大多数候选基因在缺失情况下，并不会影响卵巢癌的生长过程，但CCL7与IL-4基因丢失后却分别产生了独特的作用。
▲Perturb-map所展示的卵巢癌基因筛选样本（图片来源：参考资料[1]）
根据Perturb-map分析结果，那些缺失了CCL7的癌细胞在图谱上出现了高度富集，这表明该趋化因子原本会起着抑制肿瘤生长的作用。进一步，不同癌症阶段的卵巢癌样本也印证了这一现象，随着肿瘤阶段的进行，CCL7的表达量会不断下降，并且CCL7水平越低的卵巢癌患者预后往往也要更差。在小鼠模型中，移植了CCL7缺失卵巢癌的小鼠不仅肿瘤长得更快，对PD-1抑制剂治疗也表现出更强的耐药性。
在后续的测试中，作者尝试探索了缺失哪些基因会反过来促进PD-1抑制剂疗法的敏感程度，结果出乎预料地发现癌细胞IL-4的丢失可以发挥该作用。之所以感到意外，是因为在此前分析结果显示，IL-4缺失并不会影响癌细胞的适应性也不会改变肿瘤生长速度，他们并没想到其能够影响免疫疗法效率。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
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