先天免疫反应在生命早期占主导地位，由巨噬细胞和固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）等免疫细胞介导，监控并促进包括大脑在内器官的健康发育，而母体免疫激活导致的免疫功能障碍则与神经发育和精神疾病有关。在发育关键窗口期，神经环路的破坏会导致成年期行为的长期变化。ILCs是最近发现的先天性免疫系统的新成员，第2型ILCs （ILC2）是ILC的一个亚群，与第2型免疫反应有关，而2型免疫在组织发育和重塑中扮演关键作用。在脑实质内，2 型免疫激活剂IL-33向小胶质细胞发出信号，驱动兴奋性突触重塑。ILC2是白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子的主要来源，然而ILC2及其分泌的细胞因子是否影响大脑发育和功能尚不清楚。2024年11月1日，来自加利福尼亚大学精神病和行为科学系的Anna V Molofsky团队在Science上发表题为“Group 2 innate lymphoid cells promote inhibitory synapse development and social behavior”的研究论文，发现发育早期形成的ILC2s及其细胞因子IL-13直接作用于抑制性中间神经元，增加大脑皮层的抑制性突触。发育期缺失ILC2会减少中间神经元的抑制性突触，导致成年期社交障碍。为了确定突触发生期间发育大脑脑膜的免疫环境，研究团队对出生后第 14 天的小鼠颅脑膜进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）。对分选出来的12544个细胞进行无监督聚类分析，发现21簇亚细胞集群。对其中的第9簇非B淋巴细胞集群分析，发现存在大量的ILC2。 使用流式细胞术对发育阶段（P1-P109）脑膜淋巴细胞扩增动力学进行分析，发现ILC2s在出生后早期增殖，在P15到P22之间达到峰值，成年后略有减少。使用细胞因子报告基因小鼠对脑膜ILC2s分泌的IL-5和IL-13进行检测，发现ILC2s在P10到P14期间产生和分泌大量的IL-5和IL-13，而CD4+ T细胞没有此功能。
图1、发育早期脑膜ILC2细胞增殖并分泌IL-13
发育过程中ILC2通过中间神经元IL-4/13受体
增加抑制性突触
为了确定 ILC2 是否会影响大脑皮层环路发育产生影响，研究团队在表达IL5Cre-RFP（Il5Cre-RFP/Cre-RFP;R26RDTA/DTA）的细胞中表达白喉毒素（DTA）来消融ILC2（简称 ΔILC2）。发现这种策略能耗竭脑膜中80%的ILC2，而不改变脑膜其他淋巴细胞亚群。随后对皮层的兴奋性和抑制性突触标记物进行分析，发现ΔILC2小鼠在P15时，感觉皮层、前额皮层的抑制性突触的明显减少，但兴奋性突触没有发生改变。在P2-P4龄ΔILC2小鼠的脑室内注射ILC2，P15检测发现能增加小鼠皮层抑制性突触的密度。为确定发育期ILC2产生IL-13是否直接对抑制性突触产生影响，研究人员敲除中间神经元IL-4/13受体，发现直接减少神经元抑制性突触密度。
发育期 ILC2和IL-13通过中间神经元
促进成年小鼠的社交互动
为了确定发育期 ILC2对小鼠行为的影响，对2-3月龄的对照组小鼠和ΔILC2 小鼠进行焦虑、社交偏好、新物体识别以及情境恐惧记忆等行为学检测。在社交偏好行为学过程中，发现ΔILC2小鼠对社会交往的偏好减少，表现为社会交往时间和辨别指数减少，而其他行为学没有显著变化。在中间神经元敲除IL-4/13受体，也能获得类似于ΔILC2小鼠的行为学结果。图3、发育期 ILC2和IL-13通过中间神经元
促进成年小鼠的社交互动
本研究发现发育过程中脑膜中的ILC2大量增殖，ILC2通过释放IL-13作用于中间神经元的IL-4/13受体，增加中间神经元抑制性突触密度，有利于维持成年期的社交互动。
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【参考文献】
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi1025
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