2024年欧洲心脏病学会年会(ESC 2024)上公布的FINEARTS-HF研究证实，非奈利酮可显著降低射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)和保留射血分数保留的心衰(HFpEF)患者的主要终点(心血管死亡和总体心衰事件复合终点)事件风险，改善患者生活质量1。FINEARTS-HF研究的阳性结果为非奈利酮在该人群中的临床应用提供了坚实的循证支持。自FINEARTS-HF研究之后，多项该研究的亚组分析结果陆续发布，一致证实非奈利酮为HFmrEF/HFpEF患者可带来早期且持续的心衰和长期生存获益2-4。
近期，《J Am Coll Cardiol》和《Circulation》杂志再次发布了三项FINEARTS-HF研究预设亚组分析，这些研究结果一致显示，非奈利酮的心衰获益和生活质量改善不受患者基线KCCQ和SGLT2i治疗的影响，且其在伴近期发生心衰事件的HFmrEF/HFpEF患者中可能具有更大获益。本期特邀山东大学齐鲁医院季晓平教授对这三项FINEARTS-HF研究预设亚组分析结果进行深入解读，以期为临床实践提供参考。
FINEARTS-HF研究KCCQ亚组分析：非奈利酮改善患者生活质量，且其心衰获益不受基线KCCQ影响
堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)是一种患者报告的结果指标，可用于评估心衰及心衰治疗对患者生活质量的影响(分数越高表示健康状况越好)。FINEARTS-HF研究证实非奈利酮可显著降低HFmrEF/HFpEF患者总体心衰事件和CV死亡复合事件发生风险，且改善患者生活质量[非奈利酮组患者堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分(KCCQ-TSS)显著高于安慰剂组，P＜0.001]1。近期，《J Am Coll Cardiol》杂志发布的FINEARTS-HF研究KCCQ亚组分析5根据基线KCCQ-TSS评估了非奈利酮的疗效和安全性及非奈利酮对KCCQ-TSS的影响。研究结果显示，非奈利酮在不同KCCQ-TSS范围人群中具有一致获益，其降低总体心衰事件和CV死亡复合事件发生风险不受基线KCCQ-TSS影响(0≤KCCQ-TSS<57: RR=0.82; 95%CI: 0.68-1.00; 57≤KCCQ-TSS<81: RR=0.88; 95%CI: 0.70-1.11; 81≤KCCQ-TSS≤100: RR=0.88; 95%CI: 0.69-1.14; P交互作用= 0.89)。
此外，与安慰剂相比，非奈利酮组12个月KCCQ-TSS 改善显著 (组间差异：1.62; 95%CI: 0.69-2.56; P＜0.001) (图1)。非奈利酮组KCCQ-TSS改善≥20分的患者比例也显著高于安慰剂组，提示非奈利酮可有效改善患者生活质量(图2)。
图1. 校正后的平均KCCQ-TSS评分结果
图2. 不同KCCQ-TSS评分变化的患者比例
FINEARTS-HF研究SGLT2i亚组分析：无论是否接受SGLT2i治疗，非奈利酮均具有一致心衰获益
HFmrEF/HFpEF患者面临着较高的长期发病和死亡风险，钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)和非奈利酮均已被证明可降低该人群的心血管事件风险，但两者联合治疗的效果尚不清楚。近期发布的FINEARTS-HF研究SGLT2i亚组分析6评估了联合使用SGLT2i对非奈利酮疗效和安全性的影响。研究结果显示，无论患者在基线时是否接受SGLT2i治疗，非奈利酮均可显著降低总体心衰事件和CV死亡复合终点事件发生风险(P交互作用= 0.76) (图3)。
图3. 基线接受和未接受SGLT2i治疗患者的主要终点结果
此外，在随访期间，980例受试者新起始SGLT2i治疗，非奈利酮组新起始SGLT2i治疗患者比例显著低于安慰剂组(17.7% vs. 20.1%; HR=0.86; 95%CI: 0.76-0.97）(图4)。在安全性方面，非奈利酮与SGLT2i联合使用时，无新的安全性不良信号。FINEARTS-HF研究SGLT2i亚组分析结果提示，非奈利酮的心衰和心血管获益不受基线SGLT2i治疗的影响，且HFmrEF/HFpEF患者联合使用非奈利酮和SGLT2i治疗可能带来额外的心血管保护。
图4. 新起始SGLT2i治疗的患者比例
FINEARTS-HF研究近期心衰事件亚组分析：非奈利酮在伴有近期心衰事件的HFmrEF/HFpEF患者中绝对获益增强
伴有近期心衰事件（因心衰非计划性住院或者紧急就诊）的患者，无论左心室射血分数(LVEF)如何，均有较高的复发住院和死亡风险。最近发布的FINEARTS-HF研究近期心衰事件亚组分析7评估了非奈利酮的疗效和安全性与心衰事件之间的关系。研究结果显示，在纳入的6001例HFmrEF/HFpEF患者中，入组期间或7天内、入组7天-3个月内、入组＞3个月发生心衰事件和无心衰事件的比例分别为20.3%、33.8%、15.6%和30.3%。主要终点事件发生率与心衰事件发生时间呈负相关，入组期间或7天内发生心衰事件患者主要终点事件发生风险是入组>3个月或无心衰事件患者的2倍以上(RR=2.13; 95%CI: 1.82-2.55)。
此外，无论患者是否发生或何时发生过心衰事件，非奈利酮均具有一致的主要终点事件获益(P交互作用= 0.07)，且在入组7天内发生心衰事件患者(RR=0.74; 95% CI: 0.57-0.95)和入组7天-3个月内发生心衰事件患者(RR=0.79; 95%CI: 0.64-0.97)中，非奈利酮降低主要终点事件的程度高于入组>3个月或无心衰事件患者(RR=0.99; 95%CI: 0.81-1.21) (图5)。提示，在发生心衰事件后早期使用非奈利酮可能带来更大的心血管获益。
图5. 不同心衰事件发生时间的患者主要终点事件结果
在安全性方面，在发生近期心衰事件的患者中，非奈利酮治疗患者发生高钾血症和肾功能恶化等不良事件的风险并未增加。
结 语
FINEARTS-HF研究及随后发布的多项亚组分析结果证实非奈利酮可为HFmrEF/HFpEF患者带来早期且持续的心血管和心衰获益，提高患者生存周期，且其获益不受患者基线LVEF的影响。近期发布的三项FINEARTS-HF研究预设亚组分析进一步丰富了非奈利酮的心衰循证证据。随着非奈利酮心衰获益循证版图持续扩大，非奈利酮或将改写HFmrEF/HFpEF指南，成为该类人群的标准治疗药物。
季晓平 教授