细胞治疗正如火如荼地发展，其中同种异体来源的细胞最具有应用和产业化前景，但免疫排斥一直是阻碍同种异体细胞治疗惠及广泛病患的瓶颈。在现有的规避免疫排斥的策略里，性价比最高的是基因编辑。
然而，目前已有的基因编辑策略都聚焦于全部或部分敲除人白细胞抗原I型分子（HLA-I）的基因以避免激活T细胞，再敲入免疫抑制分子的基因抑制NK细胞活化。一方面，基因敲除和基因敲入会引起这些关键分子的DNA序列发生永久性改变，引入未知的安全隐患；另一方面，多重基因编辑不仅操作繁琐，且有可能导致目的基因组的不稳定。因此，需要探索更安全简便的“通用型”细胞构建策略。
近日，浙江大学基础医学院柳华、欧阳宏伟团队和浙江大学医学院附属第一医院邹晓晖团队合作，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Downregulating human leukocyte antigens on mesenchymal stromal cells by epigenetically repressing a β2-microglobulin super-enhancer 的研究论文。
该研究发现了一个对干扰素γ敏感的β2微球蛋白超级增强子（B2M-SE），是调节人间充质干细胞（MSC）HLA-I表达的关键调控因子。对MSC中的B2M-SE进行靶向表观遗传抑制，产生了一种新型通用型干细胞——GLOBES，可将细胞表面HLA-I的表达降低至不足以激活同种异体T细胞的阈值，同时保持足以逃避自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的水平。在人源化小鼠模型中，经过表观遗传编辑的MSC通过逃逸免疫系统而显示出更好的生存能力，从而能够在急性肺损伤中发挥增强的治疗效果。因此，有针对性地对B2M-SE进行表观遗传抑制，可能有助于开发现货型同种异体细胞疗法。
研究团队通过ChIP-seq、RNA-seq等测序手段和生物信息学分析，首次在人间充质干细胞（MSC）的B2M基因附近发现一个精准调控HLA-I表达的促炎因子响应型超级增强子——B2M-SE。
针对B2M-SE进行表观遗传抑制，产生的新型通用型干细胞GLOBES（Goldilocks-Level Of B2M Expression MSC）在炎症微环境中将HLA-I表面表达量维持在“不高不低”水平（Goldilocks-level），即既不“高到”激活T细胞，也不“低到”激活NK细胞，使其处于免疫豁免状态。
以上研究揭示了同种异体干细胞移植后发生免疫排斥的表观调控新机制。不仅如此，通过生物信息学分析，该机制和靶点也广泛存在于其他种属和其他类型的细胞中。该通用型细胞构建策略的优势在于：
1）调控过程无需敲除任何基因，也无需过表达任何基因，即无需改变HLA基因的DNA序列，大幅增加了编辑后细胞的基因组稳定性和安全性；
论文链接：