ANCA相关性血管炎—耶氏肺孢子菌感染1例

前言

患者女性，62岁，因“间断发热伴多关节、肌肉痛半年，加重伴手足麻木1月”就诊。

患者于半年前出现间断发热，最高体温（Tmax）39.2℃，伴有畏寒、寒战，同时伴有多关节、肌痛疼痛，化验p-ANCA阳性1:32，髓过氧化物酶MPO强阳性（>739.8CU），诊断：ANCA相关性血管炎（AAV），给予糖皮质激素、环磷酰胺治疗，期间出现新冠病毒感染，有体温波动，Tmax>38℃，抗病毒等对症治疗有效。

4周后患者再次发热，同时出现四肢指/趾末梢麻木、肌酐升高，考虑原发病活动。在免疫治疗过程中，出现急进性呼吸衰竭伴干咳。完善血常规、肝肾功、G试验、GM试验、血气分析、肺CT检查，化验外周血和肺泡灌洗液mNGS：耶氏肺孢子菌，置信度：高。

诊断：耶氏肺孢子菌肺炎。经过复方磺胺甲噁唑足量长程治疗2个月，肺CT：两肺片状影逐渐消退，I型呼吸衰竭改善，未再发热。

案例经过

患者女性，62岁。主因“间断发热伴多关节、肌肉痛半年，加重伴手足麻木1月”，于2023年7月18日入院。

第一阶段：2022年底患者感冒后自觉发热（体温未测，具体不详），伴多关节疼痛明显，累及右手掌指关节、右手第3近端指间关节、双腕、双膝、双肩、双肘关节，肩关节疼痛明显伴双上臂肌肉疼痛，上抬时明显，双手无法举过头顶，就诊于当地医院，予对症治疗多关节疼痛可缓解。

2023年4初无诱因出现咳嗽、咳痰，乏力，伴发热，并再次出现上述关节症状，腕关节肿胀，活动受限，体温最高（Tmax）39.2℃，就诊于当地，化验血常规：白细胞（WBC）12.6×10⁹/L，生化：白蛋白（ALB）25.4g/L，ASO341.7IU/mL(0-120)，类风湿因子（RF）75.5IU/mL(0-12.5)，肺CT：两肺下叶渗出性改变，抗感染治疗无效。

2023年4月21日于我院急诊，化验：D-二聚体（D-Dimer）2.36mg/L(0-0.5)，WBC8.8×10⁹/L，红细胞（RBC）3.63×10¹²/L，血红蛋白（HGB）103g/L，血小板（PLT）324×10⁹/L，C-反应蛋白（CRP）204.84mg/L；降钙素原（PCT）阴性；ALB26.53g/L；尿液检查：蛋白质+-，尿血1+，尿白细胞1+，尿红细胞13/u1；

予补液、退热对症治疗后于我科住院，化验：MPO强阳性（>739.8CU），p-ANCA阳性1:32，ANA、抗-ENAs、抗CCP、RF阴性，血肌酐（Scr）44.6umol/L（41-81），诊断ANCA相关性血管炎（AAV），予甲泼尼松80mg/d×1周，期间联合异环磷酰胺1g/次×2次治疗。

住院期间感染新型冠状病毒，予阿兹夫定抗病毒等对症治疗，甲泼尼松逐渐减量60mg/d×3d→40mg/d×3d，出院后予以泼尼松片50mg/d×3周，40mg/d×5天，之后自行停药3天。期间间断体温波动，Tmax39.1℃，伴畏寒、寒战、大汗，双眼憋胀感，无咳嗽、咳痰，口服布洛芬退热治疗。

第二阶段：2023年6月初出现左足底麻木，右手中指、环指、小指指尖麻木，伴双下肢肌肉憋胀感，6月14日再次住院；

化验血常规：WBC15.14×10⁹/L，RBC4.14×10¹²/L，HGB118g/L，PLT228×10⁹/L，CRP188.44mg/L；ALB22.8g/L，BUN12.37mmol/L，Scr116.8umol/L；ESR55mm/h；IL-6检测170pg/mL，尿常规：蛋白质1+，隐血阴性；24h尿蛋白定量0.73g/24H(尿量2800mL)，D-Dimer2005ng/mL。

肺炎支原体抗体、G试验、血培养、咽拭子培养+药敏均无异常。肌电图提示：四肢周围神经损害。肺CT：两肺胸膜下散在轻度炎症可能，较前有所吸收。诊断为显微镜下多血管炎（MPA）（周围神经损害、肾功能不全），予静点甲强龙250mg/d×3d，之后口服泼尼松40mg/d+环磷酰胺600mg1次，同时纠正低蛋白血症、改善循环、营养神经等对症治疗后好转出院。

2023年7月15日再次出现高热，Tmax38.7℃，伴畏寒、寒战、咳嗽，痰不易咳出。自觉手足麻木加重。

查体：体温38℃，脉搏98次/分，呼吸23次/分，血压126/80mmHg，急性病容，Cushing貌，口腔黏膜及舌面可见白色片状物覆盖，不易擦拭。双下肺可闻及湿啰音，心率98次/分，心脏各瓣膜未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛。脊柱生理弯曲存在，各棘突及椎旁肌肉压痛阴性，双侧“4”字试验阴性。各关节无肿胀压痛，双下肢见可凹陷性水肿。

入院诊断：

1.发热原因待查：真菌感染？

2.显微镜下多血管炎（四肢周围神经损害、肾功能不全）；

3.口腔念珠菌感染。

再次化验：WBC3.48×10⁹/L，LY%11.8%，RBC3.46×10¹²/L，HGB100g/L，PLT154×10⁹/L；ALT15.73IU/L，AST24.84IU/L，ALB31.02g/，Scr125.5μmo1/L，K+3.3mmol/L，肾小球滤过率39.61mL/(min×1.73m)，CRP168.14mg/L，铁蛋白803.4ng/mL，IL-6检测125.5pg/mL；

尿液检查：蛋白质+-，隐血+-，红细胞2/ul，糖化血红蛋白6.5%，肺炎支原体抗体阴性。HIV阴性。急查肺CT：两肺多发感染，较前(2023-06-15)范围明显增大（图①）。血气分析：酸碱度7.45，氧分压58.1mmHg，二氧化碳分压32.4mmHg，氧饱和度（SO2%）88.9%，HCO₃^- 22mmol/L。G试验>600pg/mL，GM阴性。

入院后患者呼吸困难加重，咳嗽、咳痰，痰不易咳出。指脉氧在未吸氧状态下70%-80%，鼻导管吸氧5L/min波动于88%-91%。血气分析：酸碱度7.45，氧分压58.1mmHg，二氧化碳分压32.4mmHg，SO2%88.9% 给予亚胺培南/西司他丁钠0.5gQ8h，体温未下降，加用伏立康唑（首剂0.4g，序贯0.2gQ12h）。

同时行气管镜检查，检测外周血及支气管肺泡灌洗液病原微生物宏基因组(mNGS)显示：耶氏肺孢子菌。（表1，表2）

补充诊断：

1.耶氏肺孢子菌肺炎，菌血症（耶氏肺孢子菌感染），口腔念珠菌感染；

2.Ⅰ型呼吸衰竭。

经过短暂（3-5天）抗生素治疗，患者呼吸道症状改善不明显，于7月25日要求出院。出院后继续泼尼松片30mg1/日，复方磺胺甲噁唑（1片含磺胺甲噁唑SMZ（0.4g）+甲氧苄啶（TMP）0.08g）3片4/日，1个月；减量至2片4/日，1个月。制霉菌素配制漱口液对症治疗口腔念珠菌。复查肺CT：多发斑片影较前改善，（图2，图3）。泼尼松逐渐减量至20mg1/日，联合雷公藤多甙治疗。

检验案例分析

1、自身免疫病诊断：

AAV检验依据：

（1）WBC 8.8×10⁹/L，RBC 3.63×10¹²/L， HGB 103g/L，PLT 324×10⁹/L，表现为轻度贫血，炎症指标ESR 55mm/h，CRP 204.84mg/L，D-Dimer 2.36mg/L，IL-6检测170pg/ml明显升高；降钙素原（PCT）阴性；暂不考虑细菌感染。

（2）ALB 26.53g/L，患者间断发热，提示高炎症消耗状态。

（3）肾脏受累：肌酐（Scr）125umol/L，24h尿蛋白定量：0.73g/24h(尿量2800ml)。病程进展出现血肌酐升高，肾小球滤过率下降，提示肾脏功能不全。

（4）p-ANCA 阳性1:32，髓过氧化物酶（MPO）强阳性（>739.8CU)，ANA、抗-ENAs阴性（图4），结合患者有四肢周围神经损害，可明确诊断为显微镜下多血管炎（MPA）。

2、2023年7月18日因发热再入院，化验检查：

WBC3.48×10⁹/L，LY%11.8%，RBC3.46×10¹²/L，HGB100g/L，PLT154×10⁹/L；CRP168.14mg/L，铁蛋白803.4ng/mL，IL-6检测125.5pg/mL。炎症指标明显升高。

特殊菌感染：HIV阴性；G试验（真菌1-3-β-D葡聚糖检测）^[1]> 600pg/mL，GM试验阴性（表3）。送检血及支气管灌洗液标本，检测病原微生物宏基因组提示：耶氏肺孢子菌。

血气分析：酸碱度7.45，氧分压58.1mmHg，二氧化碳分压32.4mmHg，SO2%88.9% 。提示低氧血症，I型呼吸衰竭。

临床案例分析

1、显微镜下多血管炎（MPA）为ANCA相关性血管炎3种分型之一。

2022年ACR/EULAR关于MPA分类标准（表4）^[2]，确诊为小或中血管炎，并且排除其他诊断。该患者无鼻腔出血、溃疡、结痂，无充血、堵塞，或鼻中隔缺损/穿孔，临床表现有关节肌肉受累、多发性周围神经炎（四肢周围神经病变）、蛋白尿和肾损害、P-ANCA1:32，靶抗原MPO抗体强阳性，根据2022年ACR/EULAR关于MPA分类标准，得分≥5分，可明确诊断为MPA。

2、特殊菌感染

该患者快速出现低氧血症的临床表现，不吸氧的状况下指脉氧下降至80%以下，结合肺CT：两肺多发感染，较前(2023-06-15)范围明显增大。患者在免疫治疗中存在免疫力低下，经验性选择广谱且有较强抗菌活性的亚胺培南/西司他汀。根据G试验>600pg/mL，加用足量伏立康唑抗感染治疗。

当检测血及肺泡灌洗液病原微生物mNGS均提示耶氏肺孢子菌感染，确诊耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjirovecii pneumonia，PJP）、菌血症（PJ感染）。尽管患者住院时间短，但出院后坚持足量足疗程口服复方磺胺甲噁唑治疗，其低氧表现和胸部CT逐渐好转。因此早期识别PJP，并给予相应抗感染治疗是至关重要的。

知识扩展

PJP是由耶氏肺孢子菌引起的一种危及生命的严重机会性真菌感染，主要影响免疫功能低下人群引发重症肺炎^[3]，非HIV感染肺孢子菌肺炎患者死亡率在29%~60%^[4]。其中，发生PJP的最重要危险因素是使用糖皮质激素（以下简称激素）和细胞毒性药物导致免疫力缺陷^[5]。

一项来自Mayo医学中心的病例系列研究纳入了116例患者，均为PJP初次发作的非HIV感染者，91%的患者在确诊前1个月内使用过激素。患者使用泼尼松等效中位剂量为30mg/d，部分患者接受剂量低至16mg/d。PJP发生前激素治疗的中位持续时间为12周，但有25%的患者接受激素治疗的时间小于等于8周。

另一项研究纳入了1990-2010年间的293例PJP病例，自身免疫疾病中炎症性疾病(15%)和血管炎(10%)^[6]。在接受激素联合细胞毒性药物(如环磷酰胺)治疗的患者中，以及接受多种化疗药物治疗的患者中(特别在白细胞减少期间)，发生PJP的风险尤其高。

国内常洁^[7]等总结了单中心确诊AAV合并感染的113例患者，肺部感染85例，PJP感染1例次。尽管AAV患者合并PJP感染的几率并不高，但是在治疗过程中仍需警惕其发生。

临床表现：对PJP临床表现的识别尤为关键，急进性呼吸衰竭伴发热和干咳为其典型特征^[8]。几乎所有PJP患者均存在静息时或运动时低氧血症，或者是肺泡-动脉氧分压梯度增加。其他症状包括乏力、寒战、胸痛和体重减轻。G试验及LDH联合升高，可将PJP敏感度提高至96.8% ^[9]。

研究指出mNGS敏感性远高于涂片染色镜检（100%比25%），血液与肺泡灌洗液的mNGS对肺孢子菌检出率一致性达100%^[10]，对于外周血中肺孢子菌的检出，研究认为系患者免疫功能受损，肺孢子菌透过局部的感染入血^[11]，外周血mNGS用于肺孢子菌肺炎诊断的敏感性达94.6% 。

本例患者临床表现出现急进性呼吸窘迫，G试验明显升高，外周血及肺泡灌洗液mNGS均报阳，均是提示PJ感染合并PJP的重要依据 。

对于非HIV感染者发生的PJP，无论严重程度如何，应尽早启动抗肺孢子菌治疗，首选复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX)^[12]。

肾功能正常者的TMP-SMX剂量为15-20mg/kg/d(TMP)+75-100mg/kg/d(SMZ)≥ 14天，分3次或4次静脉给药或口服。若治疗期间肌酐清除率出现变化，则可能需要调整剂量。患者应接受静脉给药治疗，直至临床情况稳定(如PaO2≥60mmHg、呼吸频率＜25次/分)。无法使用TMP-SMX时，治疗PJP的其他方案包括克林霉素+伯氨喹，TMP+氨苯砜，阿托伐醌，以及喷他脒静脉治疗^[13]。

案例总结

本例患者临床表现为发热、乏力，关节肌肉症状，四肢周围神经炎，肾损害，蛋白尿及肌酐升高，P-ANCA1:32、MPO阳性，临床可以确诊为MPA。MPA诱导缓解方案首选足量糖皮质激素和环磷酰胺，在治疗过程中出现再次发热、乏力，需要鉴别原发病进展或新发感染。急进性呼吸衰竭伴发热和干咳为PJP突出的临床表现，TMP-SMX是预防和治疗PJP首选用药。

专家点评

点评专家：张改连 主任医师 山西省人民医院风湿免疫科科主任 

本例患者在发病初临床表现为发热、乏力，关节肌肉症状，结合P-ANCA、MPO均为高滴度阳性，诊断为ANCA相关性血管炎，在激素免疫抑制剂治疗过程中，原发病的病情逐渐进展，出现新的症状，表现为四肢周围神经炎，蛋白尿和肌酐升高，诊断可进一步确诊为显微镜下多血管炎（MPA）。

本例患者病情曲折之处在于患者在整个病程中发复出现间断高热。发热可能是由感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物反应等多种原因引起。每一种原因都可能涉及多种病理生理过程，且相互交叉与重叠。

在面对发热的MPA患者，临床医师需要根据临床症状的变化，结合病原学检验、影像学检查，进行全面、系统的分析评估，给予积极有效的治疗方案。这不仅是对临床医师基本功的要求，也迫切要求临床医师从单一学科的诊疗模式向多学科协作诊疗模式（MDT）进行转变。

该例患者在病程中出现了5次发热，第1次发生在半年前，患者出现感冒后自觉发热，伴有多关节肌肉疼痛，未测体温、未予重视，对症治疗后可好转。

第2次发热，表现为高热，Tmax>39℃，当地给予青霉素类抗生素，疗效欠佳，经过自身抗体检查发现，P-ANCA、MPO均为高滴度阳性，结合之前病史，诊断ANCA相关性血管炎。给予糖皮质激素及免疫抑制治疗的过程中，患者体温可降至正常。但治疗期间，再次发热（第3次），完善病原体检测发现感染了新型冠状病毒。

在糖皮质激素减量的过程中患者出现第4次发热，此时伴有指/趾末段的麻木表现，肌电图提示四肢神经损害，血肌酐升高、肾小球滤过率下降，出现周围多发神经炎和肾功能不全，考虑为原发病进展，在诊断方面可以确诊为显微镜下多血管炎（MPA）。

在排除感染后，给予糖皮质激素冲击治疗并联合环磷酰胺再次诱导缓解。但1周后患者出现第5次发热，入院后出现急进性呼吸衰竭，不吸氧时指脉氧低于80%，肺CT：新发多部位片状影，考虑肺部感染。经验性使用抗菌谱广覆盖的亚胺培南，化验G试验高滴度阳性，存在真菌感染，给予伏立康唑足剂量治疗。

进一步外周血和肺泡灌洗液病原学mNGS检测：耶氏肺孢子菌感染，明确诊断为耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），尽管患者放弃继续住院治疗。但出院后患者继续口服了足剂量TMP-SMX，在随后的1个月、2个月复查中肺CT逐渐恢复正常。

众所周知，未得到积极控制的PJP死亡率极高，我们这例患者成功救治值得庆幸。尽管AAV患者合并PJP感染的几率并不高，但是在治疗过程中如果出现原发病不相吻合的症状，比如呼吸系统症状以及反复发热时，仍需警惕其发生，需要不断寻找新的病原学证据，指导临床诊断与治疗，对于可能存在免疫紊乱的风湿病患者需要警惕PJP感染。

参考文献

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