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二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，广泛应用于临床已有20多年历史。除了降血糖作用外，二甲双胍在临床前模型中还被证明具有抗衰老和降低死亡率的潜力，因此被誉为“神药”。然而，最近的一项研究揭示了二甲双胍在不同年龄段的双相影响，特别是在老年群体中的潜在负面影响。

复旦大学和广西医科大学的研究人员在《Mechanisms of Ageing and Development》期刊上发表了一篇题为“A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C.elegans：Elixir in youth，poison in elder”的研究论文。该研究使用线虫（Caenorhabditis elegans）作为模型，探讨了二甲双胍对寿命和健康寿命的双相影响。

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研究发现如下：

1. 对年轻线虫的积极作用

研究人员给年轻（成年第1天）和年老（成年第8天）线虫施用了不同剂量的二甲双胍（10-50 mM）。结果显示，二甲双胍将年轻线虫的寿命延长了11.1%。

二甲双胍改善了年轻线虫的进食行为和运动能力，并减少了脂褐素聚集体的积累，脂褐素聚集体是正常衰老的指标。

2. 对老年线虫的负面影响

相反，二甲双胍使老年线虫的寿命缩短了22.2%。二甲双胍降低了老年线虫的进食行为和运动能力，并增加了脂褐素聚集体的积累。

3. 基因表达分析

研究人员进行了基因表达分析，发现与未接受二甲双胍治疗相比，治疗的年轻线虫有340个上调基因和256个下调基因，而治疗的老年线虫有156个上调基因和160个下调基因。

GO富集分析显示，二甲双胍治疗的年轻和老年线虫富集通路途径不同。在年轻线虫中，与辅因子结合、血红素结合、氧化还原酶活性相关的途径显著富集，而在老年线虫中，与角质层结构成分和其他功能相关的途径富集。

4. 关键基因的鉴定

研究人员确认了两个在二甲双胍对寿命的双相影响中起关键作用的基因：nhr-57和C46G7.1。这两个基因在治疗年轻线虫时上调，但在治疗老年线虫时下调。

敲低这两个基因后，所有年龄组线虫的寿命均显著缩短，并缓解了二甲双胍对寿命的双相效应。在年轻线虫中，敲低抵消了二甲双胍的有益影响；而在老年线虫中，敲低减轻了二甲双胍的不利影响。

这项研究揭示了二甲双胍在不同生命周期中对寿命和健康寿命的调节具有双相作用。对年轻线虫有益，但对老年线虫有害。这一发现提示我们在使用二甲双胍时需要考虑患者的年龄因素，特别是对于老年患者，需要谨慎评估其潜在的风险和益处。

此前，浙江大学医学院的研究团队在《Cell Discovery》期刊上发表了一篇题为“Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis”的研究论文。该研究发现，即使是低剂量的二甲双胍，也会诱发小鼠急性肾损伤，增加死亡风险。进一步研究发现，肾实质细胞死亡是由铁死亡引起的程序性细胞死亡，而阻断铁死亡可预防二甲双胍诱导的肾毒性。

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二甲双胍在年轻时可能是一种有效的抗衰老药物，但在老年时可能具有潜在的毒副作用。因此，临床医生在开具二甲双胍处方时，应综合考虑患者的年龄和健康状况，确保用药的安全性和有效性。未来的研究将进一步探讨二甲双胍在不同年龄段的作用机制，为个性化治疗提供科学依据。

参考

Yu, Zhen-Zhen, et al. "A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder." Mechanisms of Ageing and Development 221 (2024): 111963.