EGFR + VEGF 双重抑制，使 EGFR 突变 NSCLC PFS 延长超9月！

肿瘤时间

2024-10-31 20:20

引言

表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后发生耐药是该类患者面临的巨大治疗挑战。有研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）与 EGFR 的双重阻断治疗或可解决上述难题。2024 年 10 月 8日，国际顶尖期刊 Journal of Clinical Oncology（JCO）在线发表了一篇由美国 MD 安德森癌症中心乐秀宁（Xiuning Le）教授团队主导多中心、开放标签随机 II 期研究，旨在探索 EGFR-TKI 联合抗血管生成治疗在转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者一线治疗中的疗效与安全性。「丁香园肿瘤时间」特将该研究内容整理如下，旨在与诸位读者一同交流学习！

EGFR 突变 NSCLC 患者耐药困境亟待解决

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动因素，第三代的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼单药或其联合铂类化疗已成为此类患者的标准一线治疗方案。然而，患者出现 EGFR-TKI 耐药始终是临床面临的巨大挑战，需要进一步的研究来改善目前的临床结果，包括延长无进展生存期（PFS）。血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）通路已被认为是肿瘤血管生成的关键介质。临床前和临床研究均表明，EGFR 突变 NSCLC 似乎对 VEGF 通路抑制特别敏感。临床前研究表明，在 EGFR 突变模型中，VEGF 和 EGFR 双重阻断可以延缓 EGFR-TKI 耐药的出现。既往临床试验表明，将抗 VEGF 治疗与第一代 EGFR-TKI 联合使用可以显著延长患者 PFS。

雷莫西尤单抗是一种阻断 VEGFR2 的单克隆抗体，广泛用于治疗转移性肺癌和其他实体肿瘤，可与不同的抗肿瘤治疗联合使用。2014 年 12 月，雷莫西尤单抗联合多西他赛首次被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为含铂双药化疗治疗进展后转移性 NSCLC 患者的二线治疗。2020 年 5 月，美国 FDA 批准雷莫西尤单抗联合厄洛替尼作为 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变转移性 NSCLC 的一线治疗。

EGFR + VEGF 双重抑制使 EGFR 突变 NSCLC PFS 延长超 9 个月！

近期，JCO 杂志发表了 RAMOSE 试验的研究内容，该试验旨在评估奥希替尼联合雷莫西尤单抗治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性。RAMOSE 试验是一项在美国 11 个研究中心进行的随机、开放标签、多中心 II 期临床试验，入组患者为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者，以 2:1 的比例随机分配到奥希替尼联合雷莫西尤单抗组（A 组）或奥希替尼单药组（B 组）。主要终点是评估人群的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

图 1.RAMOSE 试验设计

截至 2023 年 8 月 29 日数据截止，160 例患者知情同意，147 例患者接受治疗，139 例患者可评估。在预先计划的中期分析中，中位随访时间为 16.6 个月。在可评估的患者中，发生了 57 例 PFS 事件。两个治疗组的患者中位 PFS 分别为 24.8 个月（A 组）和 15.6 个月（B 组）（HR=0.55；95% CI：0.32-0.93；P=0.023），12 个月 PFS 率分别为 76.7%（A 组）和 61.9%（B 组）（P < 0.05）。A 组和 B 组患者的 ORR 和 DCR 并无显著差异。

图 2.临床疗效：（A）A 组和 B 组的 PFS Kaplan-Meier 曲线；（B）A 组和 B 组的肿瘤缓解瀑布图

奥希替尼联合雷莫西尤单抗治疗在大多数亚组分析中表现出 PFS 获益。在外显子 19 缺失的患者中，A 组的中位 PFS 为 20.5 个月，B 组为 14.1 个月；L858R 突变患者在 A 组和 B 组的中位 PFS 分别为 24.8 个月和 18.4 个月。在 64 例基线时中枢神经系统转移的患者中，A 组的中位 PFS 为 17.9 个月，B 组的中位 PFS 为 13.8 个月；在基线时无中枢神经系统转移的患者中，A 组的中位时间未达到，B 组的中位时间为 18.4 个月。

所有级别的不良事件（AE）在 A 组和 B 组的发生率分别为 100% 和 98%，没有 5 级治疗相关 AE（TRAE），A 组发生 1 例 4 级 TRAE（低钠血症），3 级 TRAE 在 A 组和 B 组的发生率分别为 53% 和 41%，与 AE 相关的停药发生率在 A 组和 B 组分别为 9.7% 和 8.7%，安全性特征与每种药物的已知安全性一致。

图 3.各亚组的安全性分析

图 4.基于各治疗组划分的 TEAEs 汇总

VEGF/EGFR 通路抑制或可延缓 EGFR-TKI 治疗耐药性，仍需进一步验证

RAMOSE 试验的初步结果表明，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，与奥希替尼单药相比，雷莫西尤单抗联合奥希替尼治疗可显著延长患者的 PFS，并且安全性及耐受性良好。这项研究结果为 EGFR 突变 NSCLC 患者提供了一种新的治疗选择。RAMOSE 试验与此前将 VEGF 抑制剂与第一代 EGFR-TKIs 联用的随机临床试验（NEJ02611 和 ARTEMIS12）结果一致：与厄洛替尼单药相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗能够延长患者 PFS，HR 为 0.55-0.63。RELAY 研究中，厄洛替尼联合雷莫西尤单抗的 HR 为 0.59，联合治疗对比单药治疗的 PFS 分别为 19.4 个月和 12.4 个月。这些研究支持了 VEGF/EGFR 通路抑制可能延缓治疗耐药性的观点。然而，RAMOSE 试验是一项开放标签、随机化的 II 期研究，存在某些局限性。未来需要设计更大规模的临床研究进一步验证雷莫西尤单抗联合奥希替尼在一线治疗中的有效性及安全性，并探索该联合治疗方案在不同亚组人群中的获益情况以及对总生存期的影响。

参考文献

[1] Xiuning Le et al. A Multicenter Open-Label Randomized Phase II Study of Osimertinib With and Without Ramucirumab in Tyrosine Kinase Inhibitor–Naïve EGFR-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (RAMOSE trial). JCO 0, JCO.24.00533.

编辑：Bree

查看原图 19K