专家引读
● PFIC是一类罕见且预后较差的疾病，早期发现并进行有效治疗对于预防疾病进展意义重大。但由于PFIC的罕见性以及缺乏明确的临床诊疗指导，PFIC的管理面临挑战。
● 当前PFIC管理面临的主要挑战是如何对疑似PFIC的患者进行诊断，以及如何治疗并监测疾病进展和对治疗的反应。
● 欧洲专家委员会制定了一套优化的PFIC诊疗流程，主要包括：进行基因检测以确定基因型，使用已获批的IBAT抑制剂作为一线治疗，同时对疾病进展和治疗反应进行监测，以及对干预无效患者进行转诊。
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是由于编码胆汁成分的转运蛋白的基因发生不同突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，发病率在（1～2）/10万[1]。PFIC通常在婴儿或儿童期起病，占儿科人群中胆汁淤积病例的10%～15% [2]。PFIC以严重肝内胆汁淤积为主要特征，疾病进展迅速，通常在儿童或青春期进展为终末期肝病。早期诊断、治疗可能改善预后。但由于疾病的罕见性，以及临床缺乏明确的诊疗指导方针，导致相关临床医生对此病缺乏了解，缺少实践经验，无法推动PFIC患者的良好管理。为应对当前潜在挑战，由6位在儿童和成人PFIC管理方面具有丰富经验的欧洲专家组成的专家委员会新近提出了促进临床实践中PFIC管理标准化的建议[1]，该建议发表在了《JHEP Reports》（IF/JCR:9.5/Q1）杂志上[1]。本文将着重对当前建议进行解读，以期为优化临床实践中PFIC诊疗流程提供支持。
专家简介
王建设 教授
● 复旦大学教授
● 国家儿童医学中心（上海）传染感染和免疫中心主任
● 复旦大学附属儿科医院传染感染科主任
● 中华医学会儿科学分会感染学组副组长
● 中华医学会肝病学分会遗传性肝病协作组副组长
●中华医学会感染病分会第八至十届委员会委员兼全国小儿肝病和感染学组组长
● 中国罕见病联盟遗传性肝病分会主任委员
● 上海市医学会肝病专业委员会第四至六届委员会委员兼儿童和遗传性肝病学组组长
● 中华传染病杂志、中华儿科杂志、中华临床感染病杂志、World Journal of Gastroenterology等编委
● 学术贡献：在国际上鉴定MYO5B、USP53、ZFYVE19相关胆汁淤积症，发现多种遗传性肝病新表型，ESPGHAN2019担任Guest Chair，创立吕鹤鸣基金上海儿童肝病培训项目
● 主持国家重点研发重点专项（项目首席），国家自然科学基金8项包括中国加拿大健康合作计划等，发表论文200余篇
PFIC临床表现缺乏特异性，疾病进展迅速，预后较差，早诊早治是关键
PFIC致病基因众多。近年来，其疾病谱不断扩大，目前在线人类孟德尔遗传（OMIM）数据库已收录12型，包括经典的PFIC1（ATP8B1缺陷，又称FIC1缺陷病），PFIC2（ABCB11缺陷，又称BSEP缺陷病），PFIC3（ABCB4缺陷，又称MDR3缺陷病），以及新增的TJP2缺陷（PFIC4）、NR1H4缺陷（PFIC5）、SLC51A缺陷（PFIC6）、USP53缺陷（PFIC7）、KIF12缺陷（PFIC8）、ZFYVE19缺陷（PFIC9）、MYO5B缺陷（PFIC10）、SEMA7A缺陷（PFIC11）、VPS33B缺陷（PFIC12）。PFIC目前的分型排名无明显规律，部分PFIC的分型命名历经变迁，因此业内专家建议采用相应突变基因/蛋白缺陷来命名此类疾病，便于有效交流[3]。
在儿童中，PFIC的临床表现可能包括黄疸、瘙痒、血清胆汁酸（SBA）值升高、吸收不良和生长迟缓等，并可能导致终末期肝病，最终需要肝移植，严重影响患儿生活质量。因此，早期发现和有效干预对于预防疾病进展至关重要[1]。
然而，临床医生在PFIC管理方面面临2个重要难题，一是在没有明确基因检测结果或等待结果时如何诊断和治疗疑似PFIC的患者，二是如何监测疾病进展和对治疗的反应。为解决当前两个关键领域难题，欧洲的一个专家委员会制定了一套优化的诊疗流程（图1），具体建议整理如下：
建议疑似PFIC患者进行全面临床评估、鉴别，基因检测是确诊PFIC的关键步骤
建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗，高度疑似PFIC患者，基因检测确诊同时，可启动IBAT抑制剂治疗
对于所有类型的PFIC患者，通常首选的治疗方式是药物治疗结合饮食补充（包括脂溶性维生素、脂质和热量补充）。如果药物干预无效，PFIC患者通常需要进行外科管理，包括胆汁转流术或肝移植。胆汁转流术的效果受PFIC类型和基因型的影响。移植适用于终末期肝病患者或有症状（包括瘙痒）明显影响生活质量且对其他治疗方法无反应的患者[1]。
既往医生常面临的治疗挑战是缺乏经批准的针对PFIC患儿的治疗药物。熊去氧胆酸（UDCA）是广泛报道的用于PFIC患者的超适应症药物。但UDCA对患儿初始临床症状的改善往往不能持续，一些患者会出现复发和疾病进展，进而需要外科治疗。利福平是另一种常用的超适应症抗瘙痒药物，常与UDCA联合使用，在持续缓解症状方面效果有限。其他药物如舍曲林、考来烯胺、抗组胺药、4-苯丁酸钠和纳曲酮等，大多是超适应症或基于其他胆汁淤积性疾病的疗效试验使用，对疾病进程的改善有限[1]。
目前已开发出的回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂是一种新型药物，通过阻断胆汁酸的肠肝循环治疗肝内胆汁淤积症。已有IBAT抑制剂在欧盟和英国获批用于治疗3个月及以上的PFIC患者，在美国获批用于治疗3个月及以上PFIC患者的胆汁淤积性瘙痒。鉴于目前临床缺乏PFIC治疗共识以及对于优化PFIC患者治疗路径的明确需求。专家委员会[1]指出：建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗，并建议对疑似PFIC的患者进行IBAT抑制剂治疗，同时进行基因检测，以免延误治疗。如果患者在治疗开始后临床和/或生化指标有所改善，建议继续使用IBAT抑制剂治疗。对于IBAT抑制剂治疗的充分反应定义为结合胆红素下降＞70%，或瘙痒评分减少＞1分。如无改善，酌情增加剂量。如果增加剂量不能改善瘙痒，则应停止治疗。在此情况下，应考虑尝试使用UDCA、利福平、舍曲林等药物治疗。若药物干预无效，考虑外科治疗。
确诊PFIC仅是疾病治疗起点，持续监测疾病进展应贯穿整个治疗过程
SBA水平和瘙痒程度等是评估PFIC患者疾病进展和治疗效果的重要参数
专家委员会一致认为，PFIC的确诊仅是治疗过程的起点，同时强调了持续监测疾病进展的重要性，监测的主要目标是评估治疗效果和防止疾病向终末期肝病进展。SBA浓度和瘙痒强度已被用作临床实践中评估治疗反应的主要疗效指标（治疗反应被定义为SBA的正常化，以及瘙痒消失或减轻）[1]。
专家委员会[1]建议对疑似PFIC患者进行肝功能、瘙痒、SBA、脂溶性维生素、肝硬度、生长和生活质量的监测。建议进行临床评估，包括肝脏生化、脂溶性维生素水平和SBA水平，以及监测患者生长，建议监测的频率为每3～6个月一次。瘙痒和生活质量监测由患者本人或监护者进行。建议每6～12个月进行一次肝脏超声检查，并评估肝硬度作为纤维化/肝硬化的生物标志物。对于已经确诊肝硬化的患者，应每6个月进行一次监测性超声检查和甲胎蛋白水平检查。如果患者在治疗和剂量增加后没有表现出任何临床改善，建议根据患者的临床状况（例如，终末期肝病或难以控制的瘙痒）考虑其他个性化治疗方案，如肝移植。
图1.针对不明原因瘙痒和/或黄疸合并SBA升高的患者提出的诊断和治疗流程
【专家点评】
PFIC是一类不断进展的疾病，预后较差。由于其罕见性和缺乏明确诊疗指导方针，临床医生在诊疗PFIC时面临很大挑战。随着该专家委员会建议的发布，我们看到PFIC管理向标准化迈出了重要一步。专家委员会建议中强调了早期诊断和治疗的重要性，并指出掌握临床特征有助于早期诊断PFIC，基因检测可进一步确定疾病诊断，并指导治疗。由于当前获批的药物很有限，PFIC的治疗仍是难题。国外最近获批的创新型IBAT抑制剂药物为PFIC患者带来了新的治疗选择，特别是对于早期治疗和缓解症状具有重要意义，专家委员会建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗。然而，目前国内尚无获批PFIC适应症的IBAT抑制剂，且治疗选择需要同时考虑其经济成本。值得注意的是，PFIC的治疗还需个体化，需要根据患者的具体情况仔细评估、定期监测并调整治疗方案。此外，PFIC的致病基因及基因突变谱，以及基因型-表型的相关性仍需继续探索，这对未来开发新的疗法至关重要。基因治疗是未来可能的发展方向。鉴于PFIC当前诊疗的复杂性，委员会同时建议将疑似PFIC且干预无效的患儿转诊至有经验的医疗中心。总之，PFIC是一个需要进一步关注和明确指导的领域，专家委员会建议的发布为这一领域提供了宝贵指导，期待随着未来研究的深入，能够有更加精准的治疗选项和指导方针来改善患者治疗体验和生活质量！
注：六位欧洲专家分别为来自英国伯明翰妇女儿童NHS基金会信托基金肝脏病房的Patrick McKiernan,西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron大学医院小儿肝病和肝移植科的Jesus Quintero Bernabeu,法国巴黎Necker-Enfants Malades医院儿童肝病科的Muriel Girard,意大利佛罗伦萨Meyer儿童医院IRCCS儿童肝病科的Giuseppe Indolfi,德国慕尼黑大学Dr.von Hauner儿童医院的Eberhard Lurz,英国伯明翰国家卫生研究所（NIHR）伯明翰肝脏和胃肠道研究中心、英国伯明翰大学医院NHS基金会信托基金肝脏科的Palak Trivedi。
参考文献
1.McKiernan P, Bernabeu JQ, Girard M, Indolfi G, Lurz E, Trivedi P. Opinion paper on the diagnosis and treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis. JHEP Rep. 2023 Oct 27;6(1):100949.
2.国家感染性疾病临床医学研究中心. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021版） [J] . 中华临床感染病杂志， 2021, 14(6) : 401-412.
3.刘腾,王建设. 进行性家族性肝内胆汁淤积症的治疗进展[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(09)：772-776.
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