The Innovation | 实体瘤BRAF基因突变临床诊疗国际专家共识

图1 图文摘要

BRAF基因，作为RAF蛋白激酶家族成员，位于7号染色体，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键组成部分，可影响细胞的生长、分化和凋亡。BRAF突变主要分为三类（图2）：I类突变（如V600E，是BRAF突变的主要类型），常独立于RAS激活下游信号，对BRAF抑制剂或MEK抑制剂敏感；II类突变（通常出现在激酶活性区域，包括点突变、缺失、融合），依赖二聚化激活信号，对BRAF二聚体抑制剂、泛RAF抑制剂及MEK抑制剂敏感，但对维莫非尼（Vemurafenib）耐药；III类突变（通常出现在激酶结构域的P环、催化环、DFG基序），表现为激酶活性降低，需与CRAF或野生型BRAF形成异二聚体，依赖RAS激活，对 MEK抑制剂和RTK抑制剂敏感。

图 2 本图示描绘了BRAF的结构域，包括激酶结构域以及常见突变的相对位置。RBD，RAS结合域；CRD，富含半胱氨酸的结构域‍

BRAF基因突变广泛存在于多种肿瘤中，尤以恶性黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌中常见。在黑色素瘤中，BRAF突变占总患者人数的50-60%，其中V600E最为常见突变，；甲状腺癌中，BRAF V600E突变发生在44%的乳头状甲状腺癌（PTC）患者及24%的未分化甲状腺癌（ATC）患者中，主要见于PTC；NSCLC中，BRAF突变率为1-5%，V600E突变多在微乳头状腺癌中发现；结直肠癌中，BRAF突变率为4-12%，以V600E为主。BRAF突变在结肠癌中的出现频率比直肠癌中更高。该突变与结直肠癌腹膜和远处淋巴结高转移率、低分化程度、黏液性肿瘤相关。

检测BRAF突变的方法包括Sanger测序、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫组化（IHC）和下一代测序（NGS）。Sanger测序是传统的DNA序列测定方法，灵敏度相对较低，不适用于低丰度突变的检测。qRT-PCR是一种高灵敏度的方法，适用于包括血液在内的多种样本类型，能够快速获得结果，但限于已知突变的检测。IHC利用特定抗体检测BRAF V600E突变蛋白，操作简便且成本低，但容易得出假阳性结果。NGS是一种高通量技术，能够检测广泛的BRAF突变，包括低丰度突变，但成本较高，对生物信息学支持的需求较大。因此在选择检测方法时，应综合考虑样本类型、检测成本、灵敏度和特异性以及实验室的技术能力。

BRAF突变在多种实体瘤中被视为重要的治疗靶点，特别是BRAF抑制剂参与的靶向联合治疗，已成为一系列BRAF突变实体瘤的关键治疗策略。BRAF突变的黑色素瘤患者，临床治疗策略包括：达拉非尼单药或与曲美替尼联合（D+T方案）、维莫非尼单药或与考比替尼联合、恩考非尼联合比米替尼等。BRAF突变结直肠癌患者，一线治疗通常采用化疗联合抗VEGF药物，二线治疗则主要依赖靶向疗法。针对BRAF突变的肺癌患者，治疗策略主要围绕靶向治疗，特别是达拉非尼和曲美替尼的组合在V600E突变NSCLC中显示出显著疗效，而针对非V600 BRAF突变的治疗方案正在探索中。对于EGFR-TKI耐药且存在BRAF V600突变的患者，联合靶向治疗是临床治疗的新方向。

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第五卷第六期发表的Review文章“Expert consensus on the diagnosis and treatment of solid tumors with BRAF mutations” (投稿: 2024-03-15；接收: 2024-06-19；在线刊出: 2024-10-18)。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.xinn.2024.100661

引用格式：Wang W., Lian B., Xu C., et al., (2024). Expert consensus on the diagnosis and treatment of solid tumors with BRAF mutations. The Innovation5(6), 100661.