I型神经纤维瘤病(NF1)是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，患病率约为1/4000-1/2000，患者多幼年起病，临床表现以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特征[1]。其中约50%的患者会出现丛状纤维神经瘤（PN）[2]，NF1-PN在儿童时期增长迅速，并有转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）的风险[3]。手术治疗是目前NF1-PN的主要治疗手段，但存在一定局限性，部分神经纤维瘤具有广泛累及正常组织、术中易出血、累及重要神经等特点，增加了术中出血、术后神经功能障碍等并发症的发生率，手术操作难度大，且易出现术后复发[1]。下面分享一例遗传导致的NF1-PN儿童病例，其个体化治疗策略值得借鉴。
患者自出生起即存在全身散在的咖啡牛奶斑及颜面部色素沉着，一年半前出现颜面部肿物，近一年间肿物明显增长至右眼难以睁开。一月余前，行全身核磁检查，PET-MR提示患儿全身多处存在神经纤维瘤，后行基因检测，确诊遗传所致的I型神经纤维瘤病(NF1)。
患儿母亲颜面部及全身皮肤多发结节（图1）
全身散在咖啡牛奶斑，面部肿物致右眼难以睁开，张口受限。
头部MR增强检查明确显示，患儿眼睑及颜面部存在丛状神经纤维瘤，肿瘤范围巨大，占据患儿面部三分之一以上
I型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）
图1 患儿母亲见全身多发结节
NF1的诊断标准[4]
（该诊断标准基于NF1的特异性临床表现：无父母患病史者，满足7条中至少2条可确诊；有父母患病史者，满足7条中至少1条可确诊）
6 个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径（最长径）> 5mm 或在青春期后直径>15mm； 双侧腋窝或腹股沟区雀斑； 2 个或以上任何类型的神经纤维瘤或 1 个丛状神经纤维瘤； 2 个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），2 个或以上的脉络膜异常； 视路胶质瘤； 特征性骨变，如蝶骨发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节； NF1基因杂合变异；
由于肿瘤范围巨大，占据患儿面部三分之一以上，难以通过手术解决，专家建议服用司美替尼治疗。然而在用药时，胶囊的吞服出现问题——患儿从未吞服过胶囊，且颜面部肿物影响了患儿张口进食，且胶囊不能咀嚼或打开水溶后服用，盲目尝试吞服胶囊可能出现呛噎。由于胶囊直径较小，科室讨论后决定经胃管注入整粒胶囊，从而避免口腔内胶囊破裂导致的口腔溃疡，也避免影响药物的释放与吸收。应用此方法，患儿第一次给药顺利完成。
可胃管不能长期佩戴，后续治疗的关键仍要培养患儿直接吞服药物的能力。专家建议将胶囊与食物混合，通过正常进食使药物进入胃中。不过，这样的用药方式存在胶囊在口中破裂的风险，很有可能会导致患儿出现口腔溃疡不良反应的风险增加。
以此方案用药1月后，患儿出现了轻度的口腔溃疡，评估判断为2级不良反应，暂不需要停止服用药物，积极给予制霉菌素及b族维生素局部处理，经过一段时间治疗，患儿口腔溃疡愈合。在刻意训练下，用药2月后，患儿终于可以顺利吞服司美替尼胶囊。司美替尼用药几个周期后，患儿面部丛状神经纤维瘤以肉眼可见的速度缩小，张口受限和右眼难以睁开的情况得到改善，用药8 个月后复查，颅部MRI显示病变较前缩小，局部信号较前减弱（图3）。
图2 用药前颅部MRI
图3 用药8个月后复查，病变较前缩小，局部信号较前减弱
有研究分析了PN 的生长行为，发现PN 的生长速率与患者初次MRI时的年龄呈负相关，大多数快速生长的PN出现在幼儿中，年龄较小的患者（特别是在5 岁以下的儿童）PN生长速率更快，而随着患者年龄的增长，肿瘤的生长速率逐渐下降[5]。一项研究对41名NF1-PN患儿（年龄范围3-15岁，中位数为8岁）的57个PN进行了≧7年的随访，结果显示，在57例PN中，49例（86%）的肿瘤体积从基线到评估体积最大值时增加了>20%[6]。NF1-PN从基线值到评估体积最大值的体积变化中位数为108.9%(−2.15%,790%)，年增长率中位数为15.9%，有25%的PN的年增长率高于或等于28.0%[6]。其中，3-5岁患儿增长最为迅速，年增长率中位数为35.1%[6]。
PN可导致多种并发症。一项回顾性研究随访了41 名NF1-PN 患者，共计57 个PN病灶。结果显示，70%的PN（88%的患者）在首次评估时有≧1的相关并发症，在整个研究期间，所有首次评估时存在的并发症未自行改善，且有53%（30/57）的PN出现更多并发症[7]。PN的并发症主要包括疼痛、容貌损毁、功能障碍三类，因不同部位的PN可导致不同功能障碍，如运动障碍、感觉功能障碍、气道功能障碍、视力障碍和膀胱/肠道功能障碍等[7]。
手术治疗是目前临床中最常用的PN治疗方式，但是由于瘤体起源于神经，同时血供丰富，手术风险高，手术难度大，需要进行系统性的综合评估，进行个性化的治疗策略选择[1]。上述病例中，患者因肿瘤位于颜面部且体积过大无法手术治疗，服用司美替尼后肿瘤缩小。司美替尼是一种MEK 抑制剂，在1型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023版）中被列为NF1-PN患者主要的靶向治疗药物[1]。2022年在Neuro Oncol上发表的1型神经纤维瘤病（NF1）MEK抑制剂治疗共识中，推荐了司美替尼治疗NF1-PN儿童患者，并指出其他MEK抑制剂如曲美替尼、比美替尼、mirdametinib等对此适应症可能同样有效[8]。2023年4月，司美替尼在我国正式获批用于3岁及以上伴有症状、无法手术的PN 的NF1 儿童患者。
药物吞咽困难不只存在于本病例及罕见病或肿瘤患者中，而是儿童和青少年用药广泛存在的问题，因此值得关注和探讨。一项研究对116名（年龄范围0-17岁）服用羟基脲胶囊的镰状细胞病患儿的照顾者进行调查，结果显示，四分之一的照顾者报告患儿存在胶囊吞咽困难且影响了药物方案的遵循，几乎所有儿童（98%）都能吞咽液体药物，但只有75.5%的儿童能吞咽药片和胶囊[9]。丹麦的一项研究调查了89名11-20岁的青少年的药物使用经历，超过三分之一的青少年描述了他们在服用口服药物时遇到的困难，尤其是吞咽药片[10]。
儿童服药困难的原因是多样的[9]：
年龄因素：年幼的儿童通常更难吞咽药物，随着年龄的增长，大多数儿童会逐渐学会如何吞咽药片和胶囊，但这项技能的掌握通常在 10 岁左右达到一个平台期。 药物大小和形状：较大的药片或胶囊可能更难被儿童接受，与药片相比，更少比例的儿童可在 4 岁时做到吞咽胶囊。 药物口感及心理因素：一些药物可能味道不佳，使得儿童不愿意吞咽，对吞咽药物的恐惧或焦虑也可能导致儿童吞咽困难。 缺乏药物吞服训练：很少有儿童接受过吞咽药物的培训，这意味着他们没有学会有效的吞咽技巧。
在日常生活中，我们可以通过以下简单步骤帮助儿童吞服药物[12]：
吞咽药片时站立或坐直，不要向后仰头以避免窒息 尝试使用吸管，很多孩子把注意力集中在吸管上不去想药片，所以更容易吞咽 用容易溶解的糖果进行吞咽练习：把一小块糖果放在舌头上，用一小口水蘸着吃，然后吞下去，糖果的大小应该逐渐增加（每一步成功5次后），当儿童可吞咽药丸大小的糖果后，改用装有糖果的胶囊来练习
NF1是一种常染色体显性遗传病，诊断时应注意患者父母有无患病史。大多数快速生长的PN 出现在幼儿中，PN可导致多种并发症，早期识别干预十分重要。由于手术治疗操作难度大且术后易复发，在进行手术考量时应谨慎，并考虑药物治疗。目前关于NF1药物治疗的研究主要集中在MEK 抑制剂上。
药物吞咽困难是儿童用药广泛存在的问题，影响了服药依从性和治疗效果。药物吞服训练是儿童药物吞咽困难的有效干预措施。
王广宇教授
山东大学附属儿童医院（济南市儿童医院）
山东大学附属儿童医院（济南市儿童医院）神经外科主任 济南市医师协会小儿神经外科医师分会主任委员 中华医学会神经外科分会小儿神经外科学组委员 中国医师协会神经外科医师分会小儿神经外科专业委员会委员 山东省医学会神经外科学分会委员会委员 济南市神经外科专业医疗质量控制中心副主任 擅长诊治各类小儿神经外科疾患，如脑积水ETV（微创）和VP分流，蛛网膜囊肿双镜联合治疗，颅缝早闭诊治，各种中线部位脑/脊髓肿瘤，小儿烟雾病/动静脉畸形诊治，小儿脑瘫SDR手术
参考文献:
[1]朱以诚.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究,2023,2(02):210-230.
[2]Blakeley JO, Plotkin SR. Therapeutic advances for the tumors associated with neurofibromatosis type 1, type 2, and schwannomatosis. Neuro Oncol. 2016 May;18(5):624-38.
[3]Gross A M , Dombi E , Widemann B C .Diagnosis and Management of Benign Nerve Sheath Tumors in NF1: Evolution from Plexiform to Atypical Neurofibroma and Novel Treatment Approaches[J]. 2020.
[4]儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021年版）
[5]AkshintalaS, Baldwin A, Liewehr DJ, Goodwin A, Blakeley JO, Gross AM, SteinbergSM, Dombi E, Widemann BC. Longitudinal evaluation of peripheral nervesheath tumors in neurofibromatosis type 1: growth analysis ofplexiform neurofibromas and distinct nodular lesions. Neuro Oncol.2020 Sep 29;22(9):1368-1378.
[6]Gross AM, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changesand development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. NeuroOncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.
[7]Fisher MJ, et al. Cabozantinib for neurofibromatosis type 1-relatedplexiform neurofibromas: a phase 2 trial. Nat Med. 2021Jan;27(1):165-173.
[8]de Blank PMK，etal. MEK inhibitors for neurofibromatosis type 1 manifestations:Clinical evidence and consensus. Neuro Oncol. 2022 Nov2;24(11):1845-1856.
[9]Bekele E, Thornburg CD, Brandow AM, Sharma M, Smaldone AM, Jin Z,Green NS. Do difficulties in swallowing medication impede the use ofhydroxyurea in children? Pediatr Blood Cancer. 2014 Sep;61(9):1536-9.
[10]Hansen DL, Tulinius D, Hansen EH. Adolescents' struggles withswallowing tablets: barriers, strategies and learning. Pharm WorldSci. 2008 Jan;30(1):65-9. [11] Garvie PA, Lensing S, Rai SN. Efficacyof a pill-swallowing training intervention to improve antiretroviralmedication adherence in pediatric patients with HIV/AIDS. Pediatrics.2007 Apr;119(4):e893-9.
[13]Viskochil D,et al. Effect of food on selumetinib pharmacokinetics andgastrointestinal tolerability in adolescents with neurofibromatosistype 1-related plexiform neurofibromas. Neurooncol Adv. 2024 Mar16;6(1):vdae036.
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审批编号 CN-145949
有效期至 2025-10-25