辅助生殖技术历经百年，精准医疗时代如何实现精准卵巢刺激？

1978 年世界首例试管婴儿的诞生，是 20 世纪医学发展的伟大奇迹之一，也从此开辟了辅助生殖助孕的新时代^[1]。

100 多年来，辅助生殖技术（ART） 一直处在不断进步之中，逐步实现了宫腔内人工授精、体外受精、胚胎植入前遗传学筛查以及单精子细胞内注射^[2]。辅助生殖领域的重要课题——卵巢刺激，也经历了从诱导排卵（OI）到控制性卵巢刺激（COS），再到个体化控制性卵巢刺激（iCOS）的进化。

促性腺激素（Gn） 的纯化与药物特征的优化使得 ART 的不断发展得以实现^[3]。1950 年默克全球第 1 支尿促性素（hMG）的问世，后续被批准用于无排卵妇女的单卵泡发育和接受 COS 妇女的多卵泡发育，然而 hMG 纯度仅 5%，其余 95% 都是杂质，药物成分不仅含有促卵泡激素（FSH）和少量黄体生成素（LH），还有人绒毛膜促性腺激素（hCG）。多项研究提示，部分患者需要单纯的 FSH，而通过使用单克隆 FSH 抗体代替多克隆抗体，能够更有效地纯化尿液制品，从而得到高度纯化的尿源促卵泡激素（uFSH）^[4]。1976 年，默克通过洗脱尿液中的 LH 和提高 FSH 纯度，推出全球第 1 支 uFSH^[4]。虽然药物纯度已经取得了很大的进步，但这仅仅满足了临床对 FSH 单一用药的需求，而uFSH由于原料质量参差不齐，杂质蛋白等问题，对卵巢刺激仍存在较大误差。

随着基因重组技术的发展，科学家们成功克隆了编码 FSH 分子的基因。1988年，世界上第一个基因重组 FSH——r-FSH-α 成功研发，并于 1995 年由默克推出^[4]。基因重组产品与传统尿制品相比，药物纯度得到了显著提升。其纯度高达 99.9 %，缩小了对卵巢刺激的误差，同时避免了因药物杂质等带来的安全问题。

重组 FSH 除了药物纯度的进化，药物特性也有相应发展。有研究表明弱酸性 FSH 异构体更符合育龄女性的卵泡发育需求^[5]。而不同 Gn 药物中，弱酸性异构体含量不尽相同，其中，原研 rFSH-α 与尿制品相比，弱酸性异构体含量更多^[6]，生物活性更高，可更有效诱导卵泡生长^[7]。另外重组 FSH-α 因为恒定的生物活性（每毫克药物的生物活性为13645 IU），可以实现药物的质量标称，并带来稳定的卵巢刺激，这避免了因药物批次间差异带来的卵巢刺激误差，助力临床更好地实现 iCOS。

随着精准医疗概念的提出，ART的精准化治疗越来越得到生殖专家们的重视；在辅助生殖领域，精准医学的应用可帮助医生更好的为患者制定精准有效的治疗方案，从而提高生育成功率^[8]。Gn在给药精度和规格组合的进化，进一步推动了辅助生殖进入精准治疗时代。

通过机器深度学习建立的人工智能（AI）模型可辅助 COS 决策，实现精准起始剂量及调节剂量^[9]。OvaRePred 在线算法^[10-11]可根据患者特征来评估患者的卵巢储备功能。2022年Delphi 共识指出，促性腺激素基因多态性与卵巢反应性存在一定的关联，可辅助评估患者^[12]。

即根据患者不同情况设定 COS 目标，从目标出发制定方案、选择合适的 Gn 及剂量。一项多中心回顾性研究^[13]，分析了 1464 例有意使用胚胎植入前检测患者的临床数据，通过 ART 计算器有效地预测了在接受 IVF/ICSI 治疗的个体患者中获得成功活产所需的整倍体囊胚数及获卵数。制定以患者为导向的策略，以达到获得一个整倍体胚胎所需的卵母细胞数量，从而潜在地增加成功妊娠的可能性。

近年来越来越多的研究借助 AI 模型，指导 Gn 启动剂量的选择以优化患者获卵及获胚结局。比如 POvaStim 在线算法可根据患者年龄，AMH，AFC 等指标，指导Gn起始剂量及调节剂量 ^[14]。

为了更好地实现精准的卵巢刺激，Gn 需要在药品质量和剂量控制上达到更高标准。

自2023年起，默克在中国进一步上市150 IU规格的rFSH-α 预充注射笔，在原有450 IU规格基础上，150 IU小规格组合450 IU规格，实现全程12.5 IU剂量调节，药物和给药装置双重精准以实现卵巢刺激过程中的精准给药（图1）。

图1 Gn 精度的持续进化，助力临床实现 COS 精准卵巢刺激