编者按：艰难梭菌感染（CDI）是一种由艰难梭菌引发的严重感染性疾病，常导致抗菌药物相关性腹泻，严重时还会发展为假膜性结肠炎和中毒性巨结肠等并发症。当前，CDI的治疗主要依赖抗菌药物和粪菌移植（FMT），但抗菌药物治疗存在复发率高的问题，而FMT则面临操作流程标准化不足、捐赠者选择困难及可能转移新病原体等风险。在2024年美国感染性疾病周（IDWeek 2024）大会的LBA摘要环节，一项关于VE303预防复发性CDI的新研究引发了广泛关注。《感染医线》特邀浙江大学医学院附属第一医院陈云波教授对该研究进行深入点评。
研究简介
VE303（一种活体生物治疗产品）对艰难梭菌感染（CDI）患者抗微生物药物耐药（AR）基因流行的影响（摘要号：377）
反复使用抗菌药物治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI）可能会促进AR微生物的定植，从而恶化CDI的治疗结局并增加耐药微生物感染的风险。粪菌产品可促进肠道环境对CDI的抗性，但这些治疗方法本身的质量属性不稳定，难以规模化，而且可能转移新的病原体。VE303是由8种纯化的克隆细菌菌株组成的确定菌群，克服了这些局限性。在CONSORTIUM研究（NCT03788434）中，VE303高剂量的耐受性良好，与安慰剂相比，可使rCDI的发生率降低80%以上，并且使原生微生物群早期恢复和VE303菌株稳固定植。VE303菌株检测与临床疗效相关。在本研究中，研究者评估了CDI受试者的抗性组，以观察VE303治疗对AR基因（ARG）谱的影响。
在完成实验室确诊的CDI发作的标准治疗（SoC）抗菌治疗之后，79例受试者被随机分配至安慰剂组、VE303低剂量组或VE303高剂量组，并接受为期14天的每日一次口服给药。对受试者进行为期24周的随访，以监测安全性和rCDI发作情况；在用药期间以及第4周和第8周收集样本进行宏基因组分析。主要终点为受试者rCDI复发的比例。
△研究设计
与第1天（即SoC抗菌治疗后）相比，高剂量组给药后ARG流行率有所下降，包括总ARG（P＜0.005）和与假单胞菌门正相关的ARG（P＜0.0005）。给药后，低剂量或安慰剂受试者的总ARGs或与假单胞菌门相关的ARGs均无显著变化。到第28天时，在VE303菌株定植率较高的受试者中，ARG总流行率也有所下降，与接受的剂量无关（P<0.05）。
△三组总ARG流行率变化
△三组与假单胞菌门正相关的ARG流行率变化
除了预防rCDI的作用外，VE303的微生物群恢复还可能减少rCDI受试者中耐药微生物的储存库。
专家点评
艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection，CDI）是指感染产毒素艰难梭菌后引起胃肠道的症状，包括最常见的腹泻和腹痛，以及较为罕见的暴发性表现，如中毒性巨结肠。据美国疾病控制与预防中心（CDC）报道，美国每年发生CDI的人数约为70万，在接受CDI标准治疗（指口服万古霉素或非达霉素，疗程为10～14天）的患者中，约20%～30%的患者会发生复发性CDI（rCDI）；同时，rCDI患者再次复发的可能性大大增加。另外，rCDI患者的生活质量显著下降，并对医疗保健系统造成较高负担（包括治疗费用、占用病床等）。
正常的肠道微生态对艰难梭菌具有定植抗性，而肠道微生态的破坏被认为是导致CDI发生、发展的重要因素。鉴于此，恢复宿主肠道微生态平衡是减少rCDI的重要措施。粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）被认为是一种有效治疗rCDI的方法。但FMT的不足之处亦明显，包括FMT的成分因不同捐赠者而产生差异、移植依赖于捐赠者、存在感染从捐赠者转移病原体的风险等。因此，一种新的治疗方案孕育而出。这种新的治疗产品称为活体生物治疗产品（live biotherapeutic products，LBPs），是一种含有活体生物体的非疫苗生物产品，适用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症。目前已被美国食品药品管理局（FDA）批准的有两款LBPs，RBL和VOS，主要是在完成CDI的标准抗菌药物治疗后给予LBPs。与前两款LBPs使用的菌株源自健康捐赠者不同，第三款VE303的菌株来自于菌株库（clonal bacterial cell banks）。
近日，在美国洛杉矶举行的2024年美国感染性疾病周（IDWeek）会议期间（2024.10.16-19），Vendanta Bioscience公司分享了VE303预防rCDI的临床新数据。VE303由8种细菌菌株（Enterocloster bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinalis、Otoolea symbiosa、Blautia celeris、Dorea_A longicatena、Clostridium_AQ innocuum、Flavonifractor plautii）。临床试验是针对年龄75岁以上，或年龄65岁以上且有慢性肾病或持续使用质子泵抑制剂的CDI或rCDI患者，在标准抗菌药物治疗后，分成三组，分为VE303高剂量组、VE303低剂量组和对照组，每组分别治疗14天，并随访20周。结果显示，VE303高剂量组预防rCDI的发生率为86%，与对照组存在显著性差异（P=0.0077）。进一步的研究分析发现，高剂量组患者中，VE303菌株的定植率、肠道菌群恢复和肠道菌群的多样性更为突出；同时也发现，肠道耐药基因（antibiotic-resistance-gene，ARG）在高剂量组患者中降低更为显著，特别是与假单胞菌门（Pseudomonadota）相关的耐药基因。因此，研究者认为高剂量VE303可预防rCDI，并可减少耐药病原体的丰度和流行。
尽管研究者认为高剂量VE303可预防rCDI，但笔者认为，就该研究披露的数据来看，每组人数较少（高剂量组为29人，对照组为22人，低剂量组未展示）；同时，研究者将首次感染和rCDI患者同时作为研究对象，在分组上是否有偏差需要作分析；再者，根据国外文献报道，万古霉素与非达霉素治疗不同分子型别艰难梭菌引起的感染时，其rCDI发生率存在差异，但研究者尚未区分。因此，鉴于文献展示数据不全，笔者认为VE303是否可以达到研究者宣称的预防rCDI发生率还有待于进一步的研究。
▌参考文献：
Rajita Menon, et al. Impact of VE303, a Defined Bacterial Consortium, on Antimicrobial Resistant Gene Prevalence in Patients with Clostridioides difficile Infection (CDI). IDWeek 2024; Abstract 377.
陈云波 教授
浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室
学术任职：
医学博士，副主任技师
浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室细菌学平台负责人
中华医学会感染病学分会第十二届委员会青年学组委员中国初级卫生保健基金会病原检测专业委员会委员浙江省预防医学会微生态专业委员会委员兼秘书浙江省病原微生物实验室生物安全研究质量控制中心专委会委员等从事感染性疾病的临床诊断
研究方向: 艰难梭菌分子流行病学及致病机制。主持国家自然基金面上项目、973 计划、国家科技重大专项等 5 项;主参“传染病防治”科技重大专项等 5 项近年来，以第一或通讯作者累积发表 SCI 论文 22 篇，曾获三项浙江省科技进步二等奖。