肝癌作为危害人类健康的重大疾病之一，其基础/转化研究的探索临床研究的最新进展一直是医学界关注的热点。2024年10月17-19日，全球肝癌领域的专家学者们齐聚加拿大·多伦多，共同见证第18届国际肝癌协会（ILCA）年会的召开。大会汇聚了全球顶尖的肝癌研究者，共同探讨了肝癌治疗的最新进展与未来趋势。《肿瘤瞭望》和《国际肝病》特邀解放军总医院第五医学中心陆荫英教授，与广大同道分享并深入点评本届大会上在肝癌临床和基础/转化研究领域的两项获奖研究，以期为肝癌的诊疗带来新视角和启示。
在临床研究方面，一项关于新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗肝癌的研究揭示了病理缓解与无复发生存（RFS）之间的显著关联，为肝癌的预后评估提供了新指标。而在基础/转化研究领域，通过单细胞和空间转录组学技术，研究人员揭示了肝细胞癌（HCC）中巨噬细胞的异质性和降低的炎症潜能，为理解HCC的免疫微环境及开发新型免疫疗法奠定了坚实基础。陆荫英教授不仅高度评价了这两项研究的创新性和实用性，还对其潜在的临床应用和未来研究方向提出了独到见解，为与会者带来了深刻的思考和启发。
O-02 大会最佳口头报告（基础/转化研究）
通过单细胞和空间转录组学揭示的人类肝细胞癌中的巨噬细胞异质性和降低的炎症潜能
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，但却是第三大致命癌症，这反映出当前治疗方法的不足。尽管免疫治疗近期取得了进展，但HCC的应答率仍然相对较低。HCC通常发生在丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒感染、酒精使用障碍引起的慢性肝病（CLD）背景下。从健康状态到CLD再到HCC，肝脏免疫微环境的连续变化尚不完全清楚。免疫调节性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中富集，与HCC环境中的T细胞耐受和功能障碍有关，是治疗HCC的潜在靶点。
研究方法
我们报告了一个人类转录组单细胞图谱，包含来自健康人肝脏（n=13；69,494个细胞）、HCV慢性感染肝脏（n=5；48,765个细胞）以及不同HCC病因下未经治疗的HCC切除样本的肿瘤核心（n=12；53,731个细胞）、肿瘤边缘（n=12；49,765个细胞）和邻近正常肝脏组织（n=12；27,008个细胞）的237,938个细胞。利用免疫组织化学和空间转录组技术表征了图谱中细胞群的空间分布。采用细胞内细胞因子染色和体外试验来确定原代TAMs的功能状态。使用流式细胞术验证T细胞和TAMs的表型。最后，利用HCC细胞系条件培养的人巨噬细胞在体外验证关键的TAM极化通路。
研究结果
所有主要的非实质细胞类型在从健康组织到肿瘤核心的范围内均显示出细胞表型的梯度变化，表明细胞景观相对于肿瘤发生了连续的重编程。
我们发现了T细胞逐渐耗竭和调节性T细胞梯度的存在，这与免疫抑制性和促血管生成的髓系细胞表型以及TME中缺乏记忆T细胞相关。随着与肿瘤的距离缩短，巨噬细胞在体外经脂多糖（LPS）和γ干扰素（IFN-γ）刺激后分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）减少，并通过更多的免疫调节通路与T细胞相互作用。此外，TAMs表现出促炎基因（如cGAS-STING通路中的基因）表达降低。我们描述了STING激动剂作为一种手段，可将体外衍生的HCC-TAMs重新极化为促炎表型，并可能重新激活局部T细胞介导的抗肿瘤免疫。此外，我们还描述了TME中存在的门周-肝血窦内皮细胞特征以及一个与HCC患者预后不良相关的LGALS1+癌症相关成纤维细胞特征。
我们使用空间转录组技术验证了这些细胞群，揭示了不同的HCC内皮细胞和成纤维细胞微环境以及关键的、可靶向的髓系-T细胞相互作用。
最后，通过将HCC样本分为具有不同生物途径的转录组亚型[如增殖型（S1）和干细胞样（S2） vs. 非增殖型（S3）]，利用单细胞和空间转录组技术，我们确定了关键的、HCC亚型特异性的、可靶向的TAM-T细胞相互作用。
研究结论
这是一项辨析HCC中免疫景观的地理和空间特点的单细胞转录研究。驱动免疫调节性TAM表型的病因保守通路在TME中富集，为生成针对HCC的统一和亚型特异性方法提供了机会。
专家点评
本研究通过将正常患者、慢性丙型肝炎患者与匹配后的不同空间分布的肿瘤患者组织（肿瘤中心部位、肿瘤边缘部位、肿瘤与正常组织边缘部位）进行单细胞测序后发现：从肝脏正常组织到肝癌组织的空间变化中能看出非实质细胞表型的梯度变化，距离肿瘤细胞越近肿瘤微环境内T细胞耗竭越严重、调节T细胞表达越高、记忆T细胞表达越少。体外试验进一步证实越接近肿瘤的巨噬细胞，其活化T细胞的功能越弱。肿瘤相关巨噬细胞还能通过减少促炎症细胞因子的表达，从而抑制肿瘤局部T细胞恢复抗肿瘤活性。该研究还使用空间转录组学验证这些细胞群落，揭示了不同的肝癌内皮细胞、成纤维细胞巢与髓系T细胞相互作用差异。总的来说，本研究在进一步揭示了肿瘤微环境空间异质性的同时，加深了我们对于肝癌调控非实质细胞机制的理解。
O-16 大会最佳口头报告（临床研究）
在肝癌的免疫检查点抑制剂新辅助治疗中病理缓解可预测患者的无复发生存
研究背景
肝细胞癌（HCC）患者在接受肝切除（LR）术前使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行新辅助治疗可诱导病理肿瘤退缩。然而，病理反应的实现是否与无复发生存（RFS）的改善相关仍不清楚。
研究方法
我们对来自111例接受ICI新辅助治疗后行LR的HCC患者的个体数据进行了合并分析，这些数据来自美国、英国和亚洲的12个学术中心作为新辅助治疗肝细胞癌（NeoHCC）学术联盟的一部分所开展的5项I/II期试验或前瞻性临床协议。通过切除标本中非活性肿瘤的比例来衡量病理反应，其中主要病理缓解（major pathological response，MPR）和完全病理缓解（complete pathological response，pCR）分别对应≥70%和100%的肿瘤退缩。我们根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版标准将病理缓解与总体影像学缓解（overall radiological response，ORR）进行相关性分析，并评估了与RFS最佳相关的肿瘤退缩百分比阈值。
研究结果
患者于2017年10月至2023年12月期间接受治疗，其中大多数患者（69.5%，n=76）接受了新辅助ICI联合治疗，中位治疗时间为1.4个月[四分位数间距（IQR）0.7-2.9]。17例患者（15.3%）接受了计划为期6个月的辅助抗PD-1治疗，中位治疗时间为5.5个月（IQR 3.7-6.0）。大多数患者为男性（78.4%，n=87），伴有病毒性慢性肝病（65.7%，n=73），巴塞罗那临床肝癌（BCLC）A期（55%，n=61），无门静脉血栓形成（78.4%，n=87）。
在104例可评估病理学应答的患者中，50.9%（n=53）的肿瘤退缩<25%。MPR和pCR率分别为31.7%（n=33）和18.3%（n=19）。达到ORR（n=31，27.9%）与MPR[74.1% vs. 13.7%（n=23/31 vs. 10/73），P<0.001]呈正相关。然而，30.3%的MPR并未通过ORR预测（n=10/33）。中位随访时间为27.2个月（95%CI：22.3-32.1），整个队列的中位RFS为43.6个月（95%CI：28.3-无法评估），并且在MPR患者中显著长于非MPR患者（未达到 vs. 28.3个月，95%CI：12.8-43.8，HR=0.26，P=0.002），pCR与非pCR患者的RFS也显著不同（未达到 vs. 32.8个月，95%CI：15.0-50.5，HR=0.19，P=0.010）。
对队列进行无偏递归分割以评估复发和/或死亡风险，确定了90%的肿瘤退缩率为预测RFS改善的最佳病理肿瘤退缩截断值。
研究结论
新辅助ICI治疗后的肿瘤退缩程度可识别出LR后RFS改善的患者。应开展更大的III期随机临床试验对“>90%的肿瘤退缩率”能否作为RFS的替代指标进行验证。
专家点评
目前新辅助治疗在肝癌领域方兴未艾，其中免疫检查点抑制剂发挥了巨大作用。本研究纳入了来自美国、英国以及亚洲的111例肝癌患者，均在接受ICI的新辅助治疗后进行了外科手术。根据术后病理中非活性肿瘤组织比例，将患者划分为MPR（＞70%）和pCR。在104例病理学可评估的患者中，MPR率和pCR率分别为31.7%（n=33）和18.3%（n=19）。ORR（n=31，27.9%）与MPR正相关[74.1% vs. 13.7%（n=23/31 vs. 10/73），P<0.001]，但是30.3%的MPR无法通过影像学应答来预测（n=10/33）。中位随访27.2个月后可以看到病理缓解程度与患者的无肿瘤复发时间明显相关：MPR患者无瘤时间显著长于非MPR患者，pCR患者无瘤时间显著长于非pCR患者。进一步统计分析发现，病理学肿瘤坏死超过90%可能提示肿瘤复发更晚。该研究不仅验证了影像学缓解与病理缓解的匹配率，还进一步探索了免疫检查点新辅助治疗后肝癌病理学肿瘤坏死程度与术后复发的相关性，为后续临床预后决策提供了思路。
陆荫英 教授
解放军总医院第五医学中心/肝病医学部主任
主任医师 博导
北京大学医学部；深圳大学特聘教授
清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员
中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委
亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委
中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委
欧美同学会/医师协会青委会秘书长
“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席
国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员
科技部重点研发项目评审专家
国家自然科学基金面上项目评审专家
《肝癌电子杂志》副主编
Cancer biology & medicine编委
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第一/通讯发表SCI论著70余篇，包括Lancet Infectious Diseases，Gut，Hepatology，Diabetes Care，Nature Communication，Signal Transduct Target Ther，Protein cell等，累计IF>400；主编专著3部，牵头发布行业专家共识6部。